PalbocIclib hos premenopausala kvinnor med ER Positiv/HER-2 negativ metastatisk bröstcancer (FATIMA)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna kvinnor (≥ 18 år) med metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer (histologiskt eller cytologiskt bevisad diagnos av adenokarcinom i bröstet) som inte är mottagliga för botande behandling genom kirurgi eller strålbehandling.
2. ER-positiv tumör: Histologisk eller cytologisk bekräftelse av östrogen- och/eller progesteronreceptorpositiv, fastställd av rutinmässig IHC. Positivitet definieras som ≥1 % positiva färgade celler. Receptorstatusen bestäms genom att använda en analys som överensstämmer med lokala laboratoriestandarder.
3. HER2-negativ bröstcancer bekräftad av IHC, SISH eller FISH.

4. Premenopausala kvinnor: (definitionen av en verklig klimakteriet är inte en enkel uppgift för dessa relativt unga kvinnor, på grund av den potentiella effekten av tidigare kemoterapi och/eller endokrinal terapi, särskilt OFS) definierad antingen av:

   i. Alla åldrar under 40 år, oavsett E2-nivå eller menstruationshistoria ii. Om kvinnan haft mens någon gång under de senaste 12 månaderna iii. Om kvinnan har amenorré på mer än 12 månader (i avsaknad av kemoterapi eller ovariefunktionsnedsättning) som är associerad med serumhormonnivåer som INTE ligger i postmenopausala intervallet (antingen östradiol (E2) < 30 pg/ml och follikelstimulerande hormon (FSH) < 20 mU/mL ELLER E2 ≥ 30 pg/mL och FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Sekundär hormonell resistens mot tamoxifen eller endokrint känslig metastaserande sjukdom, dvs. Sekundär hormonresistens definieras som återfall efter 24 månader från början av adjuvant tamoxifenbehandling eller inom 12 månader från slutet av de 5 åren med adjuvant Tamoxifen ii. Endokrinal känslig sjukdom definieras som återfall efter 12 månader från slutet av adjuvant tamoxifenbehandling eller de novo metastaserande sjukdom

6. Mätbar sjukdom enligt RECIST eller benmetastaser. Tidigare bestrålade lesioner bedöms endast mätbara om progression dokumenteras på platsen efter avslutad strålning.

   i. Patienterna måste antingen ha minst en lesion som kan mätas exakt; ELLER ii. Patienter har benskador: lytiska eller blandade (lytiska + sklerotiska) i frånvaro av mätbar sjukdom enligt definitionen ovan.

7. ECOG-prestandastatus 0, 1 och 2.
8. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade 1 (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten).

9. Tillräcklig organfunktion enligt följande kriterier:

   i. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Blodplättar > 100 x10˄9/L iii. Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL iv. INR < 2 v. Serumaspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) < 2,5x ULN (eller <5 om levermetastaser finns) vi. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN (<3 x ULN för patienter som är kända för att ha Gilberts syndrom) vii. Serumkreatinin < 1,5 x ULN viii. QTc< 470 msek (baserat på medelvärdet av tredubbla EKG).

10. Skriftligt informerat samtycke som erhållits före någon prövningsrelaterad aktivitet och enligt lokala riktlinjer.

Exklusions kriterier:

1. Postmenopausala kvinnor. Postmenopausal status definieras av ålder >40 år med amenorré på mer än 12 månader, associerad med serumhormonnivåer i postmenopausal intervall (antingen östradiol (E2) < 30 pg/mL och follikelstimulerande hormon (FSH) < 20 mU/ml eller E2 ≥ 30 pg/mL och FSH ≥ 20 mU/mL) [30], i frånvaro av kemoterapi, tamoxifen eller OFS.
2. Patienter med primär endokrinal resistens, definierat som återfall inom 24 månader från början av adjuvant tamoxifenbehandling.
3. Symtomatiska och/eller livshotande viscerala metastaser i. Diffus lymfangitisk karcinomatos. ii. Skrymmande lever- eller lungmetastaser
4. Patienter med endast icke-mätbara lesioner andra än benmetastaser enligt definitionen ovan (t.ex. pleurautgjutning, ascites, etc.).

5. Patienter som fått annan hormonbehandling än neo/adjuvant tamoxifen

   ± LHRH-agonist för deras tidiga bröstcancer.

6. Patienter som tidigare fått kemoterapi för metastaserad eller återkommande bröstcancer.
7. En annan malignitet inom 5 år före inskrivningen med undantag för adekvat behandlad in-situ karcinom i livmoderhalsen, livmodercancer, basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer.
8. Okontrollerade (kliniskt eller radiologiskt progressiva) CNS-metastaser, karcinomatös meningit eller leptomeningeal sjukdom.
9. Stor operation inom 3 veckor efter första studiebehandlingen.
10. Kemoterapi, strålbehandling eller annan anti-cancerterapi inom 2 veckor före randomisering. Patienter som tidigare fått strålbehandling till 25 % av benmärgen är inte berättigade oberoende av när den mottogs.

11. Aktuell behandling med någon anti-cancerterapi för avancerad sjukdom; någon experimentell behandling av en annan klinisk prövning; terapeutiska doser av antikoagulantia.

    N.B. Lågdosantikoagulantia för profylax av djup ventrombos är tillåtna. Heparin med låg molekylvikt är tillåtet. Aspirin är tillåtet.

12. Aktiv blödningsdiates.
13. Historik av bristande efterlevnad av medicinska regimer. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet.
14. Gravida eller ammande kvinnor eller de som inte använder effektiva preventivmetoder. Adekvata preventivmedel måste användas under hela prövningen och i 8 veckor efter den senaste administreringen av studieläkemedlet. Patienter måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före första administrering av studieläkemedlet.
15. Tidigare hematopoetisk stamcells- eller benmärgstransplantation.
16. Nuvarande användning av mat eller läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-hämmare, läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-inducerare och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
17. Känd eller möjlig överkänslighet mot goserelin under adjuvansbehandling.

18. Alla allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

    i. Instabil angina pectoris, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt < 6 månader före inskrivning, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi ii. Okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos > 3 x ULN iii. Akuta och kroniska aktiva infektionssjukdomar (förutom för hepatit B- och hepatit C-positiva patienter) och icke-maligna medicinska sjukdomar som är okontrollerade eller vars kontroll kan äventyras av komplikationerna av denna studieterapi iv. Känd humant immunbristvirusinfektion v. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedel (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom)