PalbocIclib u premenopauzálních žen s ER pozitivní/HER-2 negativní metastatickou rakovinou prsu (FATIMA)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělé ženy (≥ 18 let) s metastazujícím nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu (histologicky nebo cytologicky prokázanou diagnózou adenokarcinomu prsu), které nelze chirurgicky nebo radioterapií léčit.
2. Nádor pozitivní na ER: Histologické nebo cytologické potvrzení pozitivního estrogenového a/nebo progesteronového receptoru, jak je stanoveno rutinní IHC. Pozitivita je definována jako ≥1 % pozitivně obarvených buněk. Stav receptoru byl stanoven pomocí testu v souladu s místními laboratorními standardy.
3. HER2 negativní rakovina prsu potvrzená IHC, SISH nebo FISH.

4. Premenopauzální ženy: (definice skutečné menopauzy není u těchto relativně mladých žen jednoduchý úkol, vzhledem k potenciálnímu účinku předchozí chemoterapie a/nebo endokrinní terapie, zejména OFS) definované buď:

   i. Jakýkoli věk pod 40 let, bez ohledu na úroveň E2 nebo menstruační anamnézu ii. Pokud žena měla menstruaci kdykoli během posledních 12 měsíců iii. Pokud má žena amenoreu delší než 12 měsíců (bez chemoterapie nebo potlačení funkce vaječníků), která je spojena s hladinami sérových hormonů, které NEJSOU v postmenopauzálním rozmezí (buď estradiol (E2) < 30 pg/ml a stimulující folikuly hormon (FSH) < 20 mU/ml NEBO E2 ≥ 30 pg/ml a FSH ≥ 20 mU/ml) [30].

5. Sekundární hormonální rezistence na tamoxifen nebo endokrinní senzitivní metastatické onemocnění i. Sekundární hormonální rezistence je definována jako recidiva po 24 měsících od zahájení adjuvantní léčby tamoxifenem nebo do 12 měsíců od ukončení 5 let adjuvantní léčby tamoxifenem ii. Endokrinně senzitivní onemocnění je definováno jako recidiva po 12 měsících od ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem nebo de novo metastatické onemocnění

6. Měřitelné onemocnění podle RECIST nebo metastázy pouze v kostech. Dříve ozářené léze jsou považovány za měřitelné pouze tehdy, je-li v místě zdokumentována progrese po dokončení ozařování.

   i. Pacienti musí mít buď alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit; NEBO ii. Pacienti mají kostní léze: lytické nebo smíšené (lytické + sklerotické) při absenci měřitelného onemocnění, jak je definováno výše.

7. Stav výkonu ECOG 0, 1 a 2.
8. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků na National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta).

9. Přiměřená funkce orgánů definovaná podle následujících kritérií:

   i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 10˄9/l ii. Krevní destičky > 100 x 10˄9/l iii. Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl iv. INR < 2 v. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) < 2,5x ULN (nebo <5, pokud jsou přítomny jaterní metastázy) vi. Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN (< 3 x ULN u pacientů, o kterých je známo, že mají Gilbertsův syndrom) vii. Sérový kreatinin < 1,5 x ULN viii. QTc < 470 ms (na základě průměrné hodnoty trojitého EKG).

10. Písemný informovaný souhlas získaný před jakoukoli činností související se studiem a v souladu s místními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

1. Ženy po menopauze. Postmenopauzální stav je definován věkem >40 let s amenoreou delší než 12 měsíců, spojenou se sérovými hormonálními hladinami v postmenopauzálním rozmezí (buď estradiol (E2) < 30 pg/ml a folikuly stimulující hormon (FSH) < 20 mU/ml nebo E2 ≥ 30 pg/ml a FSH ≥ 20 mU/ml) [30] při absenci chemoterapie, tamoxifenu nebo OFS.
2. Pacientky s primární endokrinní rezistencí, definovanou jako recidiva během 24 měsíců od zahájení adjuvantní léčby tamoxifenem.
3. Symptomatické a/nebo život ohrožující viscerální metastázy i. Difuzní lymfangitická karcinomatóza. ii. Objemné jaterní nebo plicní metastázy
4. Pacienti s pouze neměřitelnými lézemi jinými než kostní metastázy, jak je definováno výše (např. pleurální výpotek, ascites atd.).

5. Pacientky, které dostávaly jinou hormonální léčbu než neo/adjuvantní tamoxifen

   ± agonista LHRH pro jejich časnou rakovinu prsu.

6. Pacientky, které byly předtím léčeny chemoterapií pro metastatický nebo recidivující karcinom prsu.
7. Další malignita do 5 let před zařazením do studie s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, dělohy, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže.
8. Nekontrolované (klinicky nebo radiologicky progresivní) metastázy do CNS, karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění.
9. Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od první studijní léčby.
10. Chemoterapie, radioterapie nebo jiná protinádorová terapie do 2 týdnů před randomizací. Pacienti, kteří dříve podstoupili radioterapii na 25 % kostní dřeně, nejsou způsobilí nezávisle na tom, kdy byla podána.

11. Současná léčba pomocí jakékoli protirakovinné terapie pokročilého onemocnění; jakákoli experimentální léčba jiné klinické studie; terapeutické dávky antikoagulancia.

    N.B. Nízké dávky antikoagulancií pro profylaxi hluboké žilní trombózy jsou povoleny. Je povolen nízkomolekulární heparin. Aspirin je povolen.

12. Aktivní krvácivá diatéza.
13. Historie nedodržování léčebných režimů. Pacienti, kteří nechtějí nebo nemohou dodržovat protokol.
14. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy, které nepoužívají účinné metody antikoncepce. Během studie a po dobu 8 týdnů po posledním podání studovaného léku musí být používána adekvátní antikoncepce. Pacientky musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku.
15. Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.
16. Současné užívání potravin nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, léků známých jako silné induktory CYP3A4 a léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
17. Známá nebo možná hypersenzitivita na goserelin během adjuvantní léčby.

18. Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

    i. Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu < 6 měsíců před zařazením do studie, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie ii. Nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 3 x ULN iii. Akutní a chronické aktivní infekční poruchy (s výjimkou pacientů s pozitivní hepatitidou B a hepatitidou C) a nezhoubná onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této studijní terapie iv. Známá infekce virem lidské imunodeficience v. Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom)