PalbocIclib en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama metastásico ER positivo/HER-2 negativo (FATIMA)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres adultas (≥ 18 años de edad) con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (diagnóstico de adenocarcinoma de mama probado histológica o citológicamente) no susceptible de tratamiento curativo mediante cirugía o radioterapia.
2. Tumor positivo para ER: confirmación histológica o citológica de receptor de estrógeno y/o progesterona positivo, según lo determinado por IHC de rutina. La positividad se define como ≥1 % de células teñidas positivas. El estado del receptor determinado mediante la utilización de un ensayo consistente con los estándares de laboratorio locales.
3. Cáncer de mama HER2 negativo confirmado por IHC, SISH o FISH.

4. Mujeres premenopáusicas: (la definición de una menopausia real no es una tarea sencilla en estas mujeres relativamente jóvenes, debido al efecto potencial de la quimioterapia previa y/o la terapia endocrina, en particular OFS) definida por:

   i. Cualquier edad por debajo de los 40 años, independientemente del nivel de E2 o el historial menstrual ii. Si la mujer tuvo un período menstrual en cualquier momento dentro de los últimos 12 meses iii. Si la mujer tiene amenorrea de más de 12 meses (en ausencia de quimioterapia o supresión de la función ovárica) que está asociada con niveles de hormonas séricas que NO están en el rango posmenopáusico (ya sea estradiol (E2) < 30 pg/mL y hormonas estimulantes del folículo). (FSH) < 20 mU/mL O E2 ≥ 30 pg/mL y FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Resistencia hormonal secundaria al tamoxifeno o enfermedad metastásica endocrina sensible i. La resistencia hormonal secundaria se define como la recurrencia después de 24 meses desde el inicio del tratamiento adyuvante con tamoxifeno o dentro de los 12 meses posteriores al final de los 5 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno ii. La enfermedad endocrina sensible se define como la recurrencia después de 12 meses desde el final del tratamiento adyuvante con tamoxifeno o enfermedad metastásica de novo

6. Enfermedad medible según RECIST o metástasis solo óseas. Las lesiones previamente irradiadas se consideran medibles solo si se documenta la progresión en el sitio después de completar la radiación.

   i. Los pacientes deben tener al menos una lesión que se pueda medir con precisión; O ii. Los pacientes tienen lesiones óseas: líticas o mixtas (líticas + escleróticas) en ausencia de enfermedad medible como se definió anteriormente.

7. Estado de rendimiento ECOG 0, 1 y 2.
8. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de terapias o procedimientos quirúrgicos previos al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Grado 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente).

9. Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:

   i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Plaquetas > 100 x 10˄9/L iii. Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL iv. INR < 2 v. Aspartato aminotransferasa (AST) sérica y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5x ULN (o <5 si hay metástasis hepáticas) vi. Bilirrubina sérica total < 1,5 x ULN (<3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert) vii. Creatinina sérica < 1,5 x LSN viii. QTc< 470 mseg (basado en el valor medio de los ECG triplicados).

10. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo y de acuerdo con las pautas locales.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres postmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define por una edad > 40 años con amenorrea de más de 12 meses, asociada con niveles hormonales séricos del rango posmenopáusico (ya sea estradiol (E2) < 30 pg/mL y hormona estimulante del folículo (FSH) < 20 mU/mL o E2 ≥ 30 pg/mL y FSH ≥ 20 mU/mL) [30], en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno u OFS.
2. Pacientes con resistencia endocrina primaria, definida como recurrencia dentro de los 24 meses desde el inicio del tratamiento adyuvante con tamoxifeno.
3. Metástasis viscerales sintomáticas y/o potencialmente mortales i. Carcinomatosis linfangítica difusa. ii. Metástasis pulmonares o hepáticas voluminosas
4. Pacientes con solo lesiones no medibles distintas de la metástasis ósea como se definió anteriormente (por ejemplo, derrame pleural, ascitis, etc.).

5. Pacientes que han recibido tratamiento hormonal distinto al tamoxifeno neo/adyuvante

   ± Agonista de LHRH para su cáncer de mama temprano.

6. Pacientes que recibieron quimioterapia previa por cáncer de mama metastásico o recurrente.
7. Otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, útero, carcinoma de células basales o escamosas o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.
8. Metástasis del SNC no controladas (progresivas clínica o radiológicamente), meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea.
9. Cirugía mayor dentro de las 3 semanas del primer tratamiento del estudio.
10. Quimioterapia, radioterapia u otra terapia contra el cáncer en las 2 semanas anteriores a la aleatorización. Los pacientes que recibieron previamente radioterapia en el 25 % de la médula ósea no son elegibles, independientemente de cuándo se haya recibido.

11. Tratamiento actual con cualquier terapia contra el cáncer para la enfermedad avanzada; cualquier tratamiento experimental de otro ensayo clínico; dosis terapéuticas de anticoagulante.

    NÓTESE BIEN. Se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para la profilaxis de la trombosis venosa profunda. Se permite la heparina de bajo peso molecular. La aspirina está permitida.

12. Diátesis hemorrágica activa.
13. Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
14. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o aquellas que no estén utilizando métodos anticonceptivos efectivos. Se deben utilizar anticonceptivos adecuados durante todo el ensayo y durante las 8 semanas posteriores a la última administración del fármaco del estudio. Los pacientes deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
15. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
16. Uso actual de alimentos o fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de CYP3A4, fármacos que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 y fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
17. Hipersensibilidad conocida o posible a la goserelina durante la configuración adyuvante.

18. Cualquier condición médica grave y/o no controlada, como:

    i. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio < 6 meses antes de la inscripción, arritmia cardíaca grave no controlada ii. Diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 3 x LSN iii. Trastornos infecciosos activos agudos y crónicos (excepto pacientes con hepatitis B y hepatitis C positivos) y enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por las complicaciones de esta terapia de estudio iv. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana v. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados)