PalbocIclib nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario metastatico ER positivo/HER-2 negativo (FATIMA)

Criterio di inclusione:

1. Donne adulte (≥ 18 anni di età) con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato (diagnosi istologicamente o citologicamente provata di adenocarcinoma della mammella) non suscettibili di trattamento curativo mediante chirurgia o radioterapia.
2. Tumore ER positivo: conferma istologica o citologica di recettore per estrogeni e/o progesterone positivo, come determinato dall'IHC di routine. La positività è definita come ≥1% di cellule colorate positive. Lo stato del recettore determinato utilizzando un test coerente con gli standard di laboratorio locali.
3. Carcinoma mammario HER2 negativo come confermato da IHC, SISH o FISH.

4. Donne in premenopausa: (la definizione di una vera menopausa non è un compito semplice in queste donne relativamente giovani, a causa del potenziale effetto della precedente chemioterapia e/o terapia endocrina, in particolare OFS) definita da:

   io. Qualsiasi età inferiore a 40 anni, indipendentemente dal livello E2 o dalla storia mestruale ii. Se la donna ha avuto un ciclo mestruale in qualsiasi momento negli ultimi 12 mesi iii. Se la donna ha amenorrea da più di 12 mesi (in assenza di chemioterapia o soppressione della funzione ovarica) che è associata a livelli sierici di ormoni che NON rientrano nel range postmenopausale (estradiolo (E2) < 30 pg/mL e farmaci follicolo-stimolanti (FSH) < 20 mU/mL OPPURE E2 ≥ 30 pg/mL e FSH ≥ 20 mU/mL) [30].

5. Resistenza ormonale secondaria al tamoxifene o malattia metastatica sensibile al sistema endocrino i. La resistenza ormonale secondaria è definita come recidiva dopo 24 mesi dall'inizio del trattamento adiuvante con tamoxifene o entro 12 mesi dalla fine dei 5 anni di trattamento adiuvante con tamoxifene ii. La malattia endocrina sensibile è definita come recidiva dopo 12 mesi dalla fine del trattamento adiuvante con tamoxifene o malattia metastatica de novo

6. Malattia misurabile secondo RECIST o metastasi solo ossee. Le lesioni precedentemente irradiate sono ritenute misurabili solo se la progressione è documentata nel sito dopo il completamento della radiazione.

   io. I pazienti devono avere almeno una lesione che possa essere misurata con precisione; O ii. I pazienti hanno lesioni ossee: litiche o miste (litiche + sclerotiche) in assenza di malattia misurabile come definita sopra.

7. Stato delle prestazioni ECOG 0, 1 e 2.
8. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al Grado 1 CTCAE del National Cancer Institute (NCI) (ad eccezione dell'alopecia o di altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente).

9. Funzione organica adeguata come definita dai seguenti criteri:

   io. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 10˄9/L ii. Piastrine > 100 x10˄9/L iii. Emoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL iv. INR < 2 v. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5x ULN (o <5 se sono presenti metastasi epatiche) vi. Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN (<3 x ULN per i pazienti noti per avere la sindrome di Gilbert) vii. Creatinina sierica < 1,5 x ULN viii. QTc< 470 msec (basato sul valore medio degli ECG in triplo).

10. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi attività correlata allo studio e secondo le linee guida locali.

Criteri di esclusione:

1. Donne in postmenopausa. Lo stato postmenopausale è definito dall'età> 40 anni con amenorrea di oltre 12 mesi, associata a livelli sierici ormonali dell'intervallo postmenopausale (estradiolo (E2) < 30 pg/mL e ormone follicolo-stimolante (FSH) < 20 mU/mL o E2 ≥ 30 pg/mL e FSH ≥ 20 mU/mL) [30], in assenza di chemioterapia, tamoxifene o OFS.
2. Pazienti con resistenza endocrina primaria, definita come recidiva entro 24 mesi dall'inizio del trattamento adiuvante con tamoxifene.
3. Metastasi viscerali sintomatiche e/o pericolose per la vita i. Carcinosi linfangitica diffusa. ii. Metastasi epatiche o polmonari voluminose
4. Pazienti con solo lesioni non misurabili diverse dalle metastasi ossee come sopra definite (ad es. Versamento pleurico, ascite, ecc.).

5. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento ormonale diverso dal tamoxifene neo/adiuvante

   ± LHRH agonista per il loro carcinoma mammario in fase iniziale.

6. Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per carcinoma mammario metastatico o ricorrente.
7. Un altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero, del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma cutaneo non melanomatoso.
8. Metastasi del SNC non controllate (clinicamente o radiologicamente progressive), meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea.
9. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dal primo trattamento in studio.
10. Chemioterapia, radioterapia o altra terapia antitumorale entro 2 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza radioterapia al 25% del midollo osseo non sono ammissibili indipendentemente da quando è stata ricevuta.

11. Trattamento in corso con eventuali terapie antitumorali per malattia avanzata; qualsiasi trattamento sperimentale di un'altra sperimentazione clinica; dosi terapeutiche di anticoagulanti.

    N.B. Sono consentiti anticoagulanti a basso dosaggio per la profilassi della trombosi venosa profonda. È consentita l'eparina a basso peso molecolare. L'aspirina è consentita.

12. Diatesi emorragica attiva.
13. Storia di non conformità ai regimi medici. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
14. Donne incinte o che allattano o che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Devono essere utilizzati contraccettivi adeguati durante lo studio e per 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le pazienti devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.
16. Uso corrente di alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 e farmaci noti per prolungare l'intervallo QT.
17. Ipersensibilità nota o possibile al goserelin durante il trattamento adiuvante.

18. Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata come:

    io. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto del miocardio <6 mesi prima dell'arruolamento, grave aritmia cardiaca incontrollata ii. Diabete non controllato come definito dalla glicemia a digiuno > 3 x ULN iii. Malattie infettive attive acute e croniche (ad eccezione dei pazienti positivi all'epatite B e all'epatite C) e malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dalle complicazioni di questa terapia in studio iv. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota v. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento)