Atezolizumab avec radiothérapie ablative stéréotaxique chez les patients atteints de tumeurs métastatiques (SABR-PDL1)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.

2. Tumeurs solides métastatiques prouvées histologiquement ou cytologiquement, notamment :

   • colorectal (CRC, Instabilité microsatellite négative et positive) en échec thérapeutique selon la recommandation standard en vigueur ;
   • cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) prétraité par au moins une ligne de traitement Les patients prétraités par des anticorps thérapeutiques anti-PD1, ou anti-PDL1 ne peuvent être inclus que s'ils ont reçu au moins 4 mois de traitement.;
   • carcinome à cellules rénales (RCC) prétraité par au moins une ligne de thérapie par un inhibiteur de la tyrosine kinase.
   • les sarcomes métastatiques de tout type (tissus mous, osseux, GIST) prétraités par au moins une ligne de traitement standard ; au moins trois lignes de TKi standard doivent être administrées aux patients atteints de GIST. Aucune restriction d'inscription à certains sous-types/groupes de sarcomes n'a été décidée compte tenu de la rareté relative de ce type de maladie et du fait que l'efficacité de l'immunothérapie dans certains sous-types histologiques n'est que préliminaire.

3. Patients avec au moins :

   • une métastase mesurable par RECIST 1.1 éligible au SABR en termes de contraintes de dose à l'organe à risque et ≤ 4 cm, et
   • une métastase mesurable non traitée par RECIST 1.1. Si tous les sites tumoraux sont accessibles au SABR, l'un d'entre eux ne sera pas traité. Les métastases situées dans l'arbre bronchique proximal tel que défini dans RTOG 0236) ou dans le cerveau ne sont pas éligibles au traitement SABR dans la présente étude. Cependant, elle peut être considérée comme une métastase évaluable non traitée.
4. Statut de performance de l'OMS de 0-1
5. Évaluation par un radio-oncologue dans les 45 jours précédant l'inscription à l'étude, y compris bilan d'imagerie pour documenter les métastases (cf. description dans la section d'évaluation)

6. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3 ;
   • Numération lymphocytaire ≥ 500 mm3 ;
   • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 ;
   • Hémoglobine > 9 gr/dL ;
   • Clairance Créatinine > 60 mL/min ;
   • Bilirubine totale ≤ 1,5X LSN (sauf Gilbert où 3X LSN est autorisé) ;
   • ALT et AST sériques ≤ 2,5X LSN (sauf si des métastases hépatiques documentées où ≤ 5X LSN sont autorisées),
   • ALK ≤ 2,5 LSN (sauf en cas de métastases osseuses ou hépatiques documentées où ≤ 5X LSN est autorisé).
7. Espérance de vie supérieure à 3 mois
8. Les patients doivent être conscients de la nature expérimentale de la thérapie et fournir un consentement éclairé écrit.

9. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace complétée par une méthode de barrière, ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant le traitement SABR et pendant au moins 90 jours après le traitement SABR. Compte tenu de la zone irradiée, l'utilisation du préservatif après le traitement SABR peut être raccourcie à la discrétion de l'investigateur. En outre, leurs femmes de partenaire potentiel de procréer devraient utiliser une méthode de contraception très efficace.

   Les femmes qui ne sont pas ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Une liste de méthodes contraceptives très efficaces et la définition d'une femme en âge de procréer sont fournies dans le protocole de base (section 4.1).

10. Les patients doivent être exempts de conditions comorbides significatives qui empêcheraient une administration sûre ou l'achèvement du protocole de traitement.
11. Les patients peuvent n'avoir utilisé aucun traitement anticancéreux systémique (agent approuvé ou expérimental) dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1.
12. Les sites tumoraux irradiés et non irradiés doivent être accessibles à la biopsie tumorale (consentement écrit supplémentaire requis).
13. Les patients doivent être affiliés à un système de sécurité sociale

Critère d'exclusion:

1. Allergie connue aux anti-PD-L1 dont :

   • Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion.
   • Hypersensibilité connue aux produits cellulaires CHO ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.
2. Femmes enceintes ou allaitantes
3. Toute tumeur maligne autre que la maladie à l'étude au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers de la peau tels que BCC ou SCC.
4. Douleur liée à la tumeur non contrôlée Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (p.

5. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).

   Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.

6. Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab.

   Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles. Cependant, les patients qui reçoivent du dénosumab avant l'inscription doivent être éligibles pour recevoir des bisphosphonates à la place et être disposés à passer à un traitement par bisphosphonates pendant l'étude.

7. Co-morbidité active sévère, définie comme suit :

   • Angor instable et/ou insuffisance cardiaque congestive nécessitant une hospitalisation dans les 6 derniers mois précédant l'inscription ;
   • Infarctus du myocarde transmural au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription ;
   • Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant des antibiotiques intraveineux au moment de l'inscription ;
   • Maladie pulmonaire obstructive chronique non contrôlée ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou excluant le traitement à l'étude dans les 30 jours précédant l'inscription
   • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p.
   • Maladie hépatique sévère, définie comme un diagnostic de maladie hépatique de classe B ou C de Child-Pugh.
   • Statut séropositif connu.
   • Insuffisance rénale au stade terminal (c'est-à-dire sous dialyse ou la dialyse a été recommandée).
   • Patients atteints d'hépatite B active (définie comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] lors du dépistage) ou de l'hépatite C.

   Les patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles Patients positifs pour le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

8. Actif ou antécédent de maladie auto-immune ou inflammatoire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite (voir l'annexe 3 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes) Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous traitement stable traitement à l'insuline sont éligibles Les patients atteints de vitiligo ou de psoriasis ou de maladie de Graves, ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années, sont éligibles
9. Les métastases situées au cerveau et avec des signes cliniques et/ou une carcinose leptomingée, ou avec des bordures indistinctes rendant le ciblage impossible. Les métastases situées au cerveau et sans signes cliniques peuvent être incluses.
10. Irradiation nécessaire pour la compression du cordon et pour le syndrome de la veine cave supérieure.

11. L'irradiation par SABR ne doit pas inclure les métastases situées à moins de 3 cm des structures précédemment irradiées :

    • Moelle épinière préalablement irradiée à > 40 Gy
    • Plexus brachial préalablement irradié à > 50 Gy
    • Intestin grêle, gros intestin ou estomac préalablement irradié à > 45 Gy
    • Tronc cérébral préalablement irradié à > 50 Gy
    • Poumon précédemment irradié avec V20Gy antérieur > 30 %
12. Métastases localisées à la partie centrale du thorax et nécessitant une irradiation (voir "no fly zone" en Annexe 1 : Règles d'administration du SABR selon la localisation tumorale).

13. Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude et pendant le traitement à l'étude ; cependant, les éléments suivants sont autorisés :

    • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
    • Radiothérapie palliative pour les métastases osseuses > 2 semaines avant le Cycle 1, Jour 1
14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude.
15. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (exemple : d'octobre à mars environ dans l'hémisphère Nord). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le cycle 1, le jour 1 ou à tout moment pendant l'étude
16. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude L'utilisation de corticostéroïdes inhalés pour les troubles pulmonaires obstructifs chroniques orthostatique, les minéralocorticoïdes (p.
17. Patient déjà inscrit dans un autre essai thérapeutique impliquant une substance expérimentale, et lorsqu'une telle substance a été prise au cours des 4 semaines précédentes.
18. Les personnes privées de liberté ou sous tutelle, ou pour lesquelles il serait impossible de se soumettre au suivi médical requis par le procès, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques

19. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, des anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PDL1 Seuls les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules sont autorisés à avoir reçu des anticorps thérapeutiques anti-PD1 ou anti-PDL1. Les sujets qui ont déjà reçu des thérapies anti-PD-1/L1 doivent avoir reçu au moins 4 mois de traitement.

    Les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition qu'au moins 5 demi-vies (environ 75 jours) se soient écoulées entre la dernière dose d'anti-CTLA-4 et la première dose d'atezolizumab et qu'il n'y ait pas eu antécédents d'effets indésirables graves à médiation immunitaire liés aux anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 et 4)

20. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron-alpha (IFN-α) et l'interleukine-2 (IL-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus courte) avant le cycle 1, jour 1