Атезолизумаб со стереотаксической абляционной лучевой терапией у пациентов с метастатическими опухолями (SABR-PDL1)

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть старше 18 лет.

2. Гистологически или цитологически подтвержденные метастатические солидные опухоли, включая:

   • колоректальный (CRC, микросателлитная нестабильность отрицательный и положительный) при неэффективности лечения в соответствии с текущими стандартными рекомендациями;
   • немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), предварительно пролеченный по крайней мере одной линией лечения. Пациенты с мутацией EGFR могут быть включены только в том случае, если они получали лечение, или у них развилась токсичность, или они отказались от лечения анти-EGFR терапией; Пациенты, предварительно пролеченные терапевтическими антителами против PD1 или против PDL1, могут быть включены, только если они получали лечение не менее 4 месяцев;
   • почечно-клеточная карцинома (ПКР), предварительно пролеченная как минимум одной линейной терапией ингибитором тирозинкиназы.
   • метастатические саркомы любого типа (мягких тканей, костей, ГИСО), предварительно пролеченные как минимум одной линией стандартной терапии; пациентам с GIST должны быть назначены не менее трех линий стандартных TKi. Не было принято решение об ограничении набора для определенных подтипов/групп саркомы, учитывая относительную редкость этого типа заболевания и то, что эффективность иммунотерапии при определенных гистологических подтипах является лишь предварительной.

3. Пациенты, по крайней мере:

   • один поддающийся измерению метастаз по RECIST 1.1, подходящий для SABR с точки зрения ограничения дозы в органе риска и ≤ 4 см, и
   • один не леченный поддающийся измерению метастаз по RECIST 1.1. Если все участки опухоли доступны для SABR, один из них не будет лечиться. Метастазы, расположенные в пределах проксимального бронхиального дерева, как определено в RTOG 0236) или в головном мозге, не подходят для лечения SABR в настоящем исследовании. Тем не менее, его можно рассматривать как нелеченый метастаз, подлежащий оценке.
4. Статус производительности ВОЗ 0-1
5. Оценка онколого-радиологом в течение 45 дней до регистрации в исследовании, включая визуализацию для документирования метастазов (см. описание в разделе оценки)

6. У пациентов должна быть адекватная функция органов, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 28 дней до первого исследуемого лечения:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3;
   • Количество лимфоцитов ≥ 500 мм3;
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3;
   • Гемоглобин > 9 г/дл;
   • Клиренс креатинина > 60 мл/мин;
   • Общий билирубин ≤ 1,5X ULN (кроме Gilbert, где разрешено 3X ULN);
   • АЛТ и АСТ в сыворотке ≤ 2,5X ULN (за исключением документально подтвержденных метастазов в печени, где разрешено ≤ 5X ULN),
   • ALK ≤ 2,5 ВГН (за исключением документально подтвержденных метастазов в костях или печени, где допускается ≤ 5X ВГН).
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
8. Пациенты должны быть осведомлены об исследовательском характере терапии и предоставить письменное информированное согласие.

9. Сексуально активные женщины детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции, дополненного барьерным методом, либо на воздержание от половой жизни во время исследования и в течение не менее 5 мес после приема последней дозы атезолизумаба. Сексуально активные пациенты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время лечения SABR и в течение не менее 90 дней после лечения SABR. Принимая во внимание область облучения, использование презерватива после лечения SABR может быть сокращено по усмотрению исследователя. Также их детородные женщины, потенциальные партнеры, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции.

   Женщины, которые не находятся в постменопаузе (≥ 12 месяцев аменореи, не вызванной терапией) или хирургически бесплодны, должны иметь отрицательный результат теста на беременность β-ХГЧ в сыворотке в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Список высокоэффективных методов контроля над рождаемостью и определение женщины с детородным потенциалом приведены в основном протоколе (раздел 4.1).

10. Пациенты не должны иметь серьезных сопутствующих заболеваний, которые препятствуют безопасному назначению или завершению терапии по протоколу.
11. Пациенты могли не использовать какое-либо системное противораковое лечение (утвержденное или исследуемое средство) в течение 4 недель до 1-го дня цикла.
12. Облученные и необлученные участки опухоли должны быть доступны для биопсии опухоли (требуется дополнительное письменное согласие).
13. Пациенты должны быть связаны с системой социального обеспечения

Критерий исключения:

1. Известная аллергия на анти-PD-L1, включая:

   • Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки.
   • Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам CHO или любому компоненту препарата атезолизумаба.
2. Беременные или кормящие женщины
3. Любое злокачественное новообразование, отличное от изучаемого заболевания, за последние 5 лет, за исключением рака кожи, такого как базальноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома.
4. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент начала исследования должны находиться на стабильном режиме. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще).

   Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).

6. Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом.

   Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом специально для предотвращения нарушений скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие. Однако пациенты, получавшие деносумаб до включения в исследование, должны иметь право на получение вместо него бисфосфонатов и быть готовыми перейти на терапию бисфосфонатами во время исследования.

7. Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

   • Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность, требующая госпитализации в течение последних 6 месяцев до постановки на учет;
   • Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до постановки на учет;
   • Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент постановки на учет;
   • Неконтролируемое хроническое обструктивное заболевание легких или другое респираторное заболевание, требующее госпитализации или исключающее исследуемую терапию в течение 30 дней до регистрации.
   • Наличие в анамнезе идиопатического фиброза легких, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в области облучения (фиброз).
   • Тяжелое заболевание печени, определяемое как заболевание печени класса B или C по Чайлд-Пью.
   • Известный ВИЧ-положительный статус.
   • Терминальная стадия почечной недостаточности (т. е. диализ или рекомендуется диализ).
   • Пациенты с активным гепатитом В (определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С.

   Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие отрицательного теста на HBsAg и положительного результата теста на антитела к коровому антигену гепатита B [анти-HBc]) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на вирус гепатита C (HCV) антитела подходят только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.

8. Наличие или наличие в анамнезе аутоиммунного или воспалительного заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. Синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит (более полный список аутоиммунных заболеваний см. в Приложении 3). режим инсулинотерапии соответствует критериям Пациенты с витилиго, псориазом или болезнью Грейвса, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет, имеют право
9. Метастазы, расположенные в головном мозге и имеющие клинические признаки и/или лептомингеальный карциноматоз, или с нечеткими границами, что делает невозможным нацеливание Метастазы, расположенные в головном мозге и без клинических признаков, могут быть включены.
10. Облучение требуется при компрессии спинного мозга и при синдроме верхней полой вены.

11. Облучение методом SABR не должно включать метастазы, расположенные в пределах 3 см от ранее облученных структур:

    • Спинной мозг, ранее облученный до > 40 Гр
    • Плечевое сплетение, ранее облученное > 50 Гр
    • Тонкая кишка, толстая кишка или желудок, ранее облученные до доз > 45 Гр
    • Ствол мозга, ранее облученный до > 50 Гр
    • Легкое, ранее облученное до V20Gy> 30%
12. Метастазы, локализованные в центральной части грудной клетки и требующие облучения (см. «запретная зона» в Приложении 1: Правила введения САБР в зависимости от локализации опухоли).

13. Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения и во время исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

    • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
    • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до цикла 1, день 1
14. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
15. Вакцинация против гриппа должна проводиться только во время сезона гриппа (пример: примерно с октября по март в Северном полушарии). Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
16. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, дня 1 или предполагаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время исследования Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование Применение ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной легочной недостаточности Разрешены минералокортикоиды (например, флудрокортизон) для пациентов с ортостатической гипотензией и низкие дозы дополнительных кортикостероидов при адренокортикальной недостаточности.
17. Пациент уже включен в другое терапевтическое исследование, включающее исследуемое вещество, и если такое вещество принималось в течение предыдущих 4 недель.
18. Лица, лишенные свободы или находящиеся под опекой, или для которых было бы невозможно пройти медицинское наблюдение, требуемое судом, по географическим, социальным или психологическим причинам

19. Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, терапевтическими антителами против PD1 или PDL1 Только пациентам с немелкоклеточным раком легкого разрешено получать терапевтические антитела против PD1 или против PDL1. Субъекты, ранее получавшие терапию против PD-1/L1, должны пройти курс лечения не менее 4 месяцев.

    Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при условии, что с момента последней дозы анти-CTLA-4 до первой дозы атезолизумаба прошло не менее 5 периодов полувыведения (приблизительно 75 дней) и не было история тяжелых иммуноопосредованных побочных эффектов анти-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 и 4)

20. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1