Atezolizumab se stereotaktickou ablativní radioterapií u pacientů s metastatickými nádory (SABR-PDL1)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být starší 18 let.

2. Histologicky nebo cytologicky prokázané metastatické solidní nádory včetně:

   • kolorektální (CRC, mikrosatelitní nestabilita negativní a pozitivní) při selhání léčby podle aktuálního standardního doporučení;
   • nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) předem léčený alespoň jednou léčebnou linií. Pacienti EGFR-mutanti mohou být zahrnuti pouze v případě, že byli léčeni anti-EGFR terapií nebo se u nich vyvinula toxicita nebo odmítli být léčeni; Pacienti předléčení anti-PD1 nebo anti-PDL1 terapeutickými protilátkami mohou být zahrnuti pouze v případě, že byli léčeni alespoň 4 měsíce.;
   • karcinom ledvinových buněk (RCC) předem ošetřený alespoň jednou liniovou terapií inhibitorem tyrosinkinázy.
   • metastatické sarkomy jakéhokoli typu (měkké tkáně, kosti, GIST) předem ošetřené alespoň jednou linií standardní terapie; u pacientů s GIST musí být podány alespoň tři linie standardního TKi. Vzhledem k relativní vzácnosti tohoto typu onemocnění a skutečnosti, že účinnost imunoterapie u určitých histologických podtypů je pouze předběžná, nebylo rozhodnuto o žádném omezení zařazení na určité podtypy/skupiny sarkomu.

3. Pacienti s minimálně:

   • jedna měřitelná metastáza podle RECIST 1.1 způsobilá pro SABR z hlediska omezení dávky u rizikového orgánu a ≤ 4 cm a
   • jedna neléčená měřitelná metastáza podle RECIST 1.1. Pokud jsou pro SABR přístupná všechna nádorová místa, jedno z nich nebude léčeno. Metastázy lokalizované v proximálním bronchiálním stromu, jak je definováno v RTOG 0236) nebo v mozku, nejsou vhodné pro léčbu SABR v této studii. Lze ji však považovat za neléčenou hodnotitelnou metastázu.
4. Stav výkonnosti WHO 0-1
5. Vyhodnocení radiačním onkologem do 45 dnů před registrací studie, včetně zpracování zobrazovacích metod k dokumentaci metastáz (srov. popis v sekci hodnocení)

6. Pacienti musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími laboratorními výsledky získanými během 28 dnů před první léčbou ve studii:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3;
   • počet lymfocytů ≥ 500 mm3;
   • Krevní destičky ≥ 100 000/mm3;
   • Hemoglobin > 9 gr/dl;
   • Clearance kreatininu > 60 ml/min;
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5X ULN (pokud Gilbert, kde je povoleno 3X ULN);
   • ALT a AST v séru ≤ 2,5X ULN (pokud nejsou zdokumentované jaterní metastázy, kde je povoleno ≤ 5X ULN),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (pokud nejsou zdokumentovány kostní nebo jaterní metastázy, kde je povoleno ≤ 5X ULN).
7. Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
8. Pacienti si musí být vědomi vyšetřovací povahy terapie a poskytnout písemný informovaný souhlas.

9. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce doplněné bariérovou metodou nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a alespoň 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí souhlasit s používáním kondomu během léčby SABR a po dobu nejméně 90 dnů po léčbě SABR. S přihlédnutím k ozařované oblasti lze použití kondomu po léčbě SABR zkrátit podle uvážení zkoušejícího. Také jejich ženy nebo partnerky v plodném věku by měly používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.

   Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu na β-HCG v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Seznam vysoce účinných metod antikoncepce a definice ženy ve fertilním věku jsou uvedeny v základním protokolu (část 4.1).

10. Pacienti nesmí mít významné komorbidní stavy, které by bránily bezpečnému podání nebo dokončení protokolární terapie.
11. Pacienti možná neužívali žádnou systémovou protinádorovou léčbu (schválenou nebo zkoušenou látku) během 4 týdnů před cyklem 1 den 1.
12. Ozářené a neozářená místa nádoru musí být přístupná pro biopsii nádoru (nutný dodatečný písemný souhlas).
13. Pacienti musí být zapojeni do systému sociálního zabezpečení

Kritéria vyloučení:

1. Známá alergie na anti-PD-L1 včetně:

   • Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické, lidské nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
   • Známá přecitlivělost na produkty CHO buněk nebo jakoukoli složku lékové formy atezolizumabu.
2. Těhotné nebo kojící ženy
3. Jakákoli malignita jiná než studovaná nemoc za posledních 5 let s výjimkou rakoviny kůže, jako je BCC nebo SCC.
4. Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.

5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).

   Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni.

6. Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem.

   Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii. Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, však musí být způsobilí k léčbě bisfosfonáty místo toho a během studie musí být ochotni přejít na léčbu bisfosfonáty.

7. Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:

   • Nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci během posledních 6 měsíců před registrací;
   • Transmurální infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před registrací;
   • Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující nitrožilní antibiotika v době registrace;
   • nekontrolovaná chronická obstrukční plicní nemoc nebo jiné respirační onemocnění vyžadující hospitalizaci nebo vylučující studijní terapii do 30 dnů před registrací
   • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
   • Závažné onemocnění jater, definované jako diagnóza Child-Pugh třídy B nebo C jaterního onemocnění.
   • Známý HIV pozitivní stav.
   • Konečné stádium onemocnění ledvin (tj. bylo doporučeno dialýza nebo dialýza).
   • Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C.

   Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [anti-HBc]) jsou způsobilí Pacienti pozitivní na virus hepatitidy C (HCV) protilátky jsou vhodné pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce (PCR) je negativní na HCV RNA.

8. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního nebo zánětlivého onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillainův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida (viz Příloha 3 pro podrobnější seznam autoimunitních onemocnění) Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu jsou způsobilí Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní úrovni inzulinový režim jsou způsobilí Pacienti s vitiligem nebo psoriázou nebo závažným onemocněním, kteří nevyžadují systémovou léčbu v posledních 2 letech, jsou způsobilí
9. Metastázy lokalizované do mozku as klinickými příznaky a/nebo leptomingeální karcinomatózou nebo s nezřetelnými hranicemi znemožňujícími zacílení Zahrnout lze metastázy lokalizované v mozku a bez klinických příznaků.
10. Ozáření potřebné pro kompresi míchy a pro syndrom horní duté žíly.

11. Ozáření SABR by nemělo zahrnovat metastázy umístěné do 3 cm od dříve ozářených struktur:

    • Mícha dříve ozářena na > 40 Gy
    • Brachiální plexus dříve ozářený na > 50 Gy
    • Tenké střevo, tlusté střevo nebo žaludek dříve ozářené > 45 Gy
    • Mozkový kmen dříve ozářený > 50 Gy
    • Plíce dříve ozářená předchozí V20Gy > 30 %
12. Metastáza lokalizovaná do centrální části hrudníku a vyžadující ozáření (viz „bezletová zóna“ v Příloze 1: Pravidla pro podávání SABR podle lokalizace nádoru).

13. Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby a během studijní léčby; jsou však povoleny následující:

    • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    • Paliativní radioterapie kostních metastáz > 2 týdny před 1. cyklem, 1. den
14. Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.
15. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (příklad: přibližně říjen až březen na severní polokouli). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist®) během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie
16. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem, 1. dnem nebo očekávaná potřeba systémových imunosupresivních léků během studie Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémová imunosupresiva (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost) Použití inhalačních kortikosteroidů pro chronickou obstrukční plicní onemocnění, jsou povoleny mineralokortikoidy (např. fludrokortison) pro pacienty s ortostatickou hypotenzí a doplňkové kortikosteroidy v nízkých dávkách pro adrenokortikální insuficienci.
17. Pacient je již zařazen do jiné terapeutické studie zahrnující zkoumanou látku a pokud byla taková látka užívána během předchozích 4 týdnů.
18. Osoby zbavené svobody nebo osoby pod opatrovnictvím nebo osoby, pro které by z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů nebylo možné podstoupit lékařskou kontrolu vyžadovanou soudním řízením

19. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokádou imunitního kontrolního bodu, terapeutické protilátky anti-PD1 nebo anti-PDL1 Pouze pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic je povoleno dostávat terapeutické protilátky anti-PD1 nebo anti-PDL1. Subjekty, které dříve dostaly anti-PD-1/L1 terapie, musí podstoupit alespoň 4 měsíce léčby.

    Pacienti, kteří byli dříve léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že od poslední dávky anti-CTLA-4 do první dávky atezolizumabu uplynulo alespoň 5 poločasů (přibližně 75 dní) a anamnéza závažných imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI CTCAE stupeň 3 a 4)

20. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferon-alfa (IFN-α) a interleukin-2 (IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1