Atezolizumab con radioterapia ablativa estereotáctica en pacientes con tumores metastásicos (SABR-PDL1)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.

2. Tumores sólidos metastásicos probados histológica o citológicamente que incluyen:

   • colorrectal (CRC, inestabilidad de microsatélites negativa y positiva) en caso de fracaso del tratamiento según la recomendación estándar actual;
   • cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) pretratado por al menos una línea de tratamiento. Los pacientes con mutación de EGFR pueden incluirse solo si han sido tratados, desarrollaron toxicidad o se negaron a recibir tratamiento con terapia anti-EGFR; Los pacientes pretratados con anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1 solo pueden incluirse si han recibido al menos 4 meses de tratamiento;
   • carcinoma de células renales (RCC) pretratado por al menos una terapia de línea por un inhibidor de tirosina quinasa.
   • sarcomas metastásicos de cualquier tipo (tejidos blandos, huesos, GIST) tratados previamente con al menos una línea de terapia estándar; se deben administrar al menos tres líneas de TKI estándar en pacientes con GIST. No se decidió ninguna restricción de inscripción a ciertos subtipos/grupos de sarcomas dada la rareza relativa de este tipo de enfermedad y que la eficacia de la inmunoterapia en ciertos subtipos histológicos es solo preliminar.

3. Pacientes con al menos:

   • una metástasis medible por RECIST 1.1 elegible para SABR en términos de restricciones de dosis en el órgano en riesgo y ≤ 4 cm, y
   • uno no tratado metástasis medible por RECIST 1.1. Si todos los sitios del tumor son accesibles para SABR, uno de ellos no será tratado. Las metástasis ubicadas dentro del árbol bronquial proximal como se define en RTOG 0236) o dentro del cerebro no son elegibles para el tratamiento SABR en el presente estudio. Sin embargo, puede considerarse como una metástasis evaluable no tratada.
4. Estado funcional de la OMS de 0-1
5. Evaluación por un oncólogo radioterápico dentro de los 45 días anteriores al registro del estudio, incluido el estudio por imágenes para documentar las metástasis (cf. descripción en la sección de evaluación)

6. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3;
   • Recuento de linfocitos ≥ 500 mm3;
   • plaquetas ≥ 100.000/mm3;
   • Hemoglobina > 9 gr/dL;
   • Aclaramiento Creatinina > 60 mL/min;
   • Bilirrubina total ≤ 1.5X ULN (a menos que Gilbert donde se permita 3X ULN);
   • ALT y AST en suero ≤ 2,5X ULN (a menos que se documenten metástasis hepáticas donde se permita ≤ 5X ULN),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (a menos que se documenten metástasis óseas o hepáticas donde se permita ≤ 5X ULN).
7. Esperanza de vida de más de 3 meses.
8. Los pacientes deben ser conscientes de la naturaleza de investigación de la terapia y dar su consentimiento informado por escrito.

9. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz complementado con un método de barrera, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. Los pacientes varones sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar condones durante el tratamiento con SABR y durante al menos 90 días después del tratamiento con SABR. Teniendo en cuenta el área irradiada, el uso del condón después del tratamiento con SABR se puede acortar a criterio del investigador. Asimismo, su mujer en edad fértil pareja debe utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.

   Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de β-HCG en suero dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. En el protocolo central (sección 4.1) se proporciona una lista de métodos anticonceptivos altamente efectivos y la definición de mujer en edad fértil.

10. Los pacientes deben estar libres de condiciones comórbidas significativas que impidan la administración segura o la finalización de la terapia del protocolo.
11. Es posible que los pacientes no hayan usado ningún tratamiento anticanceroso sistémico (agente aprobado o en investigación) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1.
12. Los sitios del tumor irradiados y no irradiados deben ser accesibles para la biopsia del tumor (se requiere consentimiento adicional por escrito).
13. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida a anti-PD-L1 que incluye:

   • Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
   • Hipersensibilidad conocida a los productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
2. Mujeres embarazadas o lactantes
3. Cualquier neoplasia maligna distinta de la enfermedad en estudio en los últimos 5 años, excepto los cánceres de piel como BCC o SCC.
4. Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).

   Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).

6. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de terapia con bisfosfonatos o denosumab.

   Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles. Sin embargo, los pacientes que reciben denosumab antes de la inscripción deben ser elegibles para recibir bisfosfonatos en su lugar y estar dispuestos a cambiar a la terapia con bisfosfonatos durante el estudio.

7. Comorbilidad grave y activa, definida como sigue:

   • Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera hospitalización en los últimos 6 meses antes del registro;
   • Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses anteriores al registro;
   • Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro;
   • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica no controlada u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o impida la terapia del estudio dentro de los 30 días anteriores al registro
   • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección Se permite el historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
   • Enfermedad hepática grave, definida como un diagnóstico de enfermedad hepática Child-Pugh clase B o C.
   • Estado VIH positivo conocido.
   • Enfermedad renal en etapa terminal (es decir, en diálisis o se ha recomendado la diálisis).
   • Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C.

   Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [anti-HBc]) son elegibles Pacientes positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) Los anticuerpos son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

8. Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o previa, que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (consulte el Apéndice 3 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes) Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune en una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada en un régimen de insulina son elegibles Los pacientes con vitíligo o psoriasis o enfermedad grave, que no requieren tratamiento sistémico en los últimos 2 años, son elegibles
9. Metástasis localizadas en el cerebro y con signos clínicos y/o carcinomatosis leptomíngea, o con bordes indistintos que hacen que el direccionamiento no sea factible. Se pueden incluir metástasis localizadas en el cerebro y sin signos clínicos.
10. Se requiere irradiación para la compresión del cordón y para el síndrome de la vena cava superior.

11. La irradiación por SABR no debe incluir metástasis ubicadas dentro de los 3 cm de las estructuras previamente irradiadas:

    • Médula espinal previamente irradiada a > 40 Gy
    • Plexo braquial previamente irradiado a > 50 Gy
    • Intestino delgado, intestino grueso o estómago previamente irradiados a > 45 Gy
    • Tronco cerebral previamente irradiado a > 50 Gy
    • Pulmón previamente irradiado con V20Gy previo > 30%
12. Metástasis localizada en la parte central del tórax y que requiere irradiación (ver "zona de exclusión aérea" en el Apéndice 1: Reglas para la administración de SABR según la ubicación del tumor).

13. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

    • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
    • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1
14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.
15. La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (ejemplo: aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
16. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1, o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio El uso de corticosteroides inhalados para la Se permiten mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides complementarios en dosis bajas para insuficiencia adrenocortical.
17. Paciente ya inscrito en otro ensayo terapéutico que involucre una sustancia en investigación, y cuando dicha sustancia haya sido tomada durante las 4 semanas anteriores.
18. Las personas privadas de su libertad o bajo tutela, o a las que les sería imposible someterse al seguimiento médico requerido por el juicio, por razones geográficas, sociales o psicológicas

19. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1 Solo los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas pueden haber recibido anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1. Los sujetos que hayan recibido terapias anti-PD-1/L1 previas deben haber recibido al menos 4 meses de tratamiento.

    Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias (aproximadamente 75 días) desde la última dosis de anti-CTLA-4 hasta la primera dosis de atezolizumab y no hubo antecedentes de efectos adversos graves inmunomediados por anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3 y 4)

20. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del Ciclo 1, Día 1