Atezolizumab mit stereotaktischer ablativer Strahlentherapie bei Patienten mit metastasierenden Tumoren (SABR-PDL1)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein.

2. Histologisch oder zytologisch nachgewiesene metastasierende solide Tumoren, einschließlich:

   • kolorektal (CRC, Mikrosatelliteninstabilität negativ und positiv) bei Therapieversagen gemäß der aktuellen Standardempfehlung;
   • nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der mit mindestens einer Behandlungslinie vorbehandelt wurde. Patienten mit EGFR-Mutation können nur aufgenommen werden, wenn sie mit einer Anti-EGFR-Therapie behandelt wurden oder eine Toxizität entwickelt haben oder eine Behandlung mit einer Anti-EGFR-Therapie verweigert haben; Patienten, die mit Anti-PD1- oder therapeutischen Anti-PDL1-Antikörpern vorbehandelt wurden, können nur aufgenommen werden, wenn sie mindestens 4 Monate lang behandelt wurden.;
   • Nierenzellkarzinom (RCC), vorbehandelt durch mindestens eine Linientherapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor.
   • metastasierende Sarkome jeglicher Art (Weichgewebe, Knochen, GIST), die mit mindestens einer Standardtherapielinie vorbehandelt sind; Patienten mit GIST müssen mindestens drei Standard-TKi-Linien gegeben werden. Angesichts der relativen Seltenheit dieses Krankheitstyps und der Tatsache, dass die Wirksamkeit der Immuntherapie bei bestimmten histologischen Subtypen nur vorläufig ist, wurde keine Aufnahmebeschränkung auf bestimmte Sarkom-Subtypen/-Gruppen beschlossen.

3. Patienten mit mindestens:

   • eine messbare Metastase nach RECIST 1.1, die für SABR in Bezug auf Dosisbeschränkungen bei Risikoorganen und ≤ 4 cm geeignet ist, und
   • eine nicht behandelte messbare Metastasierung nach RECIST 1.1. Wenn alle Tumorstellen für SABR zugänglich sind, wird eine davon nicht behandelt. Metastasen im proximalen Bronchialbaum gemäß Definition in RTOG 0236) oder im Gehirn sind für die SABR-Behandlung in der vorliegenden Studie nicht geeignet. Es kann jedoch als eine nicht behandelte auswertbare Metastase betrachtet werden.
4. WHO-Leistungsstatus von 0-1
5. Beurteilung durch einen Radioonkologen innerhalb von 45 Tagen vor Studienanmeldung, einschließlich bildgebender Aufarbeitung zur Dokumentation von Metastasen (vgl. Beschreibung im Bewertungsteil)

6. Die Patienten müssen eine angemessene Organfunktion haben, die durch die folgenden Laborergebnisse definiert ist, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung erhalten wurden:

   • Absolute Neutrophilenzahl von ≥ 1500/mm3;
   • Lymphozytenzahl ≥ 500 mm3;
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3;
   • Hämoglobin > 9 g/dl;
   • Clearance Kreatinin > 60 ml/min;
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Gilbert, wo 3 x ULN zulässig ist);
   • Serum ALT und AST ≤ 2,5 x ULN (es sei denn, dokumentierte Lebermetastasen, bei denen ≤ 5 x ULN zulässig ist),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (es sei denn, dokumentierte Knochen- oder Lebermetastasen, bei denen ≤ 5X ULN zulässig ist).
7. Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
8. Die Patienten müssen sich des Forschungscharakters der Therapie bewusst sein und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

9. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode, ergänzt durch eine Barrieremethode, anzuwenden oder während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis auf sexuelle Aktivität zu verzichten. Sexuell aktive männliche Patienten müssen zustimmen, während der SABR-Behandlung und für mindestens 90 Tage nach der SABR-Behandlung ein Kondom zu verwenden. Unter Berücksichtigung des bestrahlten Bereichs kann die Verwendung von Kondomen nach der SABR-Behandlung nach Ermessen des Prüfers verkürzt werden. Auch ihre gebärfähigen Partnerinnen sollten eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

   Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-β-HCG-Schwangerschaftstestergebnis haben. Eine Liste hochwirksamer Verhütungsmethoden und die Definition einer Frau im gebärfähigen Alter sind im Kernprotokoll (Abschnitt 4.1) enthalten.

10. Die Patienten müssen frei von signifikanten Komorbiditäten sein, die eine sichere Verabreichung oder den Abschluss der Protokolltherapie ausschließen würden.
11. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 des Zyklus 1 keine systemische Krebsbehandlung (zugelassenes oder Prüfpräparat) angewendet haben.
12. Die bestrahlten und unbestrahlten Tumorstellen müssen für eine Tumorbiopsie zugänglich sein (zusätzliche schriftliche Zustimmung erforderlich).
13. Patienten müssen einem Sozialversicherungssystem angeschlossen sein

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie gegen Anti-PD-L1, einschließlich:

   • Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
   • Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO-Zellprodukte oder einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
2. Schwangere oder stillende Frauen
3. Jede andere bösartige Erkrankung als die untersuchte Krankheit in den letzten 5 Jahren mit Ausnahme von Hautkrebs wie BCC oder SCC.
4. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime erhalten. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger).

   Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.

6. Unkontrollierte Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Calcium oder Ca > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumcalcium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie oder Denosumab erfordert.

   Patienten, die eine Bisphosphonattherapie oder Denosumab speziell zur Vorbeugung von skelettalen Ereignissen erhalten und die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Vorgeschichte haben, sind geeignet. Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten, müssen jedoch berechtigt sein, stattdessen Bisphosphonat zu erhalten, und bereit sein, während der Studie auf eine Bisphosphonattherapie umzusteigen.

7. Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

   • Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erforderten;
   • Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung;
   • Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert;
   • Unkontrollierte chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder andere Atemwegserkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Studientherapie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung ausschließt
   • Anamnestische idiopathische Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist zulässig.
   • Schwere Lebererkrankung, definiert als Diagnose einer Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse B oder C.
   • Bekannter HIV-positiver Status.
   • Nierenerkrankung im Endstadium (d. h. unter Dialyse oder Dialyse wurde empfohlen).
   • Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Patienten mit einem positiven Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C.

   Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind geeignet. Antikörper sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) für HCV-RNA negativ ist.

8. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Anti-Phospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen finden Sie in Anhang 3) Insulintherapie sind förderfähig Patienten mit Vitiligo oder Psoriasis oder Morbus Basedow, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Behandlung benötigten, sind förderfähig
9. Im Gehirn lokalisierte Metastasen mit klinischen Anzeichen und/oder leptomingealer Karzinomatose oder mit undeutlichen Grenzen, die ein Targeting nicht durchführbar machen. Im Gehirn lokalisierte Metastasen ohne klinische Anzeichen können eingeschlossen werden.
10. Bestrahlung erforderlich für die Nabelschnurkompression und für das V.-cava-superior-Syndrom.

11. Die Bestrahlung durch SABR sollte keine Metastasen enthalten, die sich innerhalb von 3 cm von den zuvor bestrahlten Strukturen befinden:

    • Rückenmark zuvor mit > 40 Gy bestrahlt
    • Plexus brachialis zuvor mit > 50 Gy bestrahlt
    • Dünndarm, Dickdarm oder Magen zuvor mit > 45 Gy bestrahlt
    • Hirnstamm zuvor mit > 50 Gy bestrahlt
    • Lunge, die zuvor mit V20Gy > 30 % bestrahlt wurde
12. Metastasen, die im zentralen Teil des Brustkorbs lokalisiert sind und eine Bestrahlung erfordern (siehe „Flugverbotszone“ in Anhang 1: Regeln für die SABR-Verabreichung je nach Tumorlokalisation).

13. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

    • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
14. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
15. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison verabreicht werden (Beispiel: etwa Oktober bis März in der nördlichen Hemisphäre). Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
16. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden Die Verwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung Mineralocorticoide (z. B. Fludrocortison) für Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte ergänzende Corticosteroide bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt.
17. Patient, der bereits in eine andere therapeutische Studie mit einer Prüfsubstanz aufgenommen wurde, und wenn eine solche Substanz in den letzten 4 Wochen eingenommen wurde.
18. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter Vormundschaft stehen oder denen es aus geografischen, sozialen oder psychologischen Gründen unmöglich wäre, sich der für den Prozess erforderlichen medizinischen Nachsorge zu unterziehen

19. Vorbehandlung mit CD137-Agonisten oder Immuncheckpoint-Blockadetherapien, therapeutische Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper Nur Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs dürfen therapeutische Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Antikörper erhalten haben. Patienten, die zuvor Anti-PD-1/L1-Therapien erhalten haben, müssen mindestens 4 Monate lang behandelt worden sein.

    Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anti-CTLA-4 erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern mindestens 5 Halbwertszeiten (ungefähr 75 Tage) von der letzten Dosis von Anti-CTLA-4 bis zur ersten Dosis von Atezolizumab vergangen sind und es keine gab Vorgeschichte schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3 und 4)

20. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor Zyklus 1, Tag 1