Atezolizumab met stereotactische ablatieve radiotherapie bij patiënten met gemetastaseerde tumoren (SABR-PDL1)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn.

2. Histologisch of cytologisch bewezen uitgezaaide solide tumoren, waaronder:

   • colorectaal (CRC, Microsatellite instability negatief en positief) bij falen van de behandeling volgens de huidige standaardaanbeveling;
   • niet-kleincellige longkanker (NSCLC) voorbehandeld door ten minste één behandelingslijn. Patiënten met een EGFR-mutant kunnen alleen worden opgenomen als ze zijn behandeld met, of toxiciteit hebben ontwikkeld met, of weigeren te worden behandeld met anti-EGFR-therapie; Patiënten die zijn voorbehandeld met therapeutische anti-PD1- of anti-PDL1-antilichamen kunnen alleen worden opgenomen als ze ten minste 4 maanden zijn behandeld.;
   • niercelcarcinoom (RCC) voorbehandeld door ten minste één lijntherapie met een tyrosinekinaseremmer.
   • gemetastaseerde sarcomen van elk type (weke delen, botten, GIST's) voorbehandeld met ten minste één lijn van standaardtherapie; bij patiënten met GIST's moeten ten minste drie regels standaard TKi worden gegeven. Er werd niet besloten tot inschrijvingsbeperking voor bepaalde sarcoomsubtypes/groepen, gezien de relatieve zeldzaamheid van dit ziektetype en het feit dat de werkzaamheid van immunotherapie bij bepaalde histologische subtypes slechts voorlopig is.

3. Patiënten met minimaal:

   • één meetbare metastase volgens RECIST 1.1 die in aanmerking komt voor SABR in termen van dosisbeperkingen bij orgaan dat risico loopt en ≤ 4 cm, en
   • één niet behandelde meetbare metastase door RECIST 1.1. Als alle tumorplaatsen toegankelijk zijn voor SABR, wordt een van hen niet behandeld. Metastasen gelokaliseerd in de proximale bronchiale boom zoals gedefinieerd in RTOG 0236) of in de hersenen komen niet in aanmerking voor SABR-behandeling in de huidige studie. Het kan echter worden beschouwd als een niet-behandelde evalueerbare metastase.
4. WHO prestatiestatus van 0-1
5. Beoordeling door een radiotherapeut-oncoloog binnen 45 dagen voorafgaand aan de studieregistratie, inclusief beeldvorming om metastasen vast te leggen (vgl. beschrijving in beoordelingssectie)

6. Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling:

   • Absoluut aantal neutrofielen van ≥ 1500/mm3;
   • Aantal lymfocyten ≥ 500 mm3;
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3;
   • Hemoglobine > 9 gr/dL;
   • Klaring Creatinine > 60 ml/min;
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5X ULN (tenzij Gilbert waar 3X ULN is toegestaan);
   • Serum ALAT en ASAT ≤ 2,5X ULN (tenzij gedocumenteerde levermetastasen waarbij ≤ 5X ULN is toegestaan),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (tenzij gedocumenteerde bot- of levermetastasen waar ≤ 5X ULN is toegestaan).
7. Levensverwachting van meer dan 3 maanden
8. Patiënten moeten zich bewust zijn van de experimentele aard van de therapie en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

9. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangevuld met een barrièremethode, of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab. Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens de SABR-behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de SABR-behandeling. Rekening houdend met het bestraalde gebied kan het gebruik van condooms na de SABR-behandeling naar goeddunken van de onderzoeker worden ingekort. Ook moeten hun vrouwen van een vruchtbare potentiële partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

   Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten een negatief serum β-HCG-zwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Een lijst met zeer effectieve anticonceptiemethoden en de definitie van een vrouw in de vruchtbare leeftijd vindt u in het kernprotocol (paragraaf 4.1).

10. Patiënten moeten vrij zijn van significante comorbide aandoeningen die veilige toediening of voltooiing van protocoltherapie in de weg staan.
11. Patiënten mogen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 geen systemische antikankerbehandeling (goedgekeurd of onderzoeksmiddel) hebben gebruikt.
12. De bestraalde en onbestraalde tumorplaatsen moeten toegankelijk zijn voor tumorbiopsie (aanvullende schriftelijke toestemming vereist).
13. Patiënten moeten zijn aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie voor anti-PD-L1 waaronder:

   • Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere, menselijke of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
   • Bekende overgevoeligheid voor CHO-celproducten of een bestanddeel van de formulering van atezolizumab.
2. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
3. Elke andere maligniteit dan de onderzochte ziekte in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van huidkanker zoals BCC of SCC.
4. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen. Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.

5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker).

   Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan.

6. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of Ca > 12 mg/dl of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is.

   Patiënten die bisfosfonaattherapie of denosumab krijgen, specifiek om skeletgebeurtenissen te voorkomen en die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie, komen in aanmerking. Patiënten die denosumab krijgen voordat ze worden ingeschreven, moeten echter in aanmerking komen voor bisfosfonaat en bereid zijn tijdens het onderzoek over te stappen op bisfosfonaattherapie.

7. Ernstige, actieve comorbiditeit, als volgt gedefinieerd:

   • Instabiele angina pectoris en/of congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig was binnen de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie;
   • Transmuraal myocardinfarct in de laatste 6 maanden voorafgaand aan registratie;
   • Acute bacteriële of schimmelinfectie waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn op het moment van registratie;
   • Ongecontroleerde chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoening die ziekenhuisopname vereist of studietherapie uitsluit binnen 30 dagen voorafgaand aan registratie
   • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
   • Ernstige leverziekte, gedefinieerd als een diagnose van Child-Pugh klasse B of C leverziekte.
   • Bekende hiv-positieve status.
   • Nierziekte in het eindstadium (d.w.z. dialyse of dialyse is aanbevolen).
   • Patiënten met actieve hepatitis B (gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test bij screening) of hepatitis C.

   Patiënten met een hepatitis B-virus (HBV)-infectie in het verleden of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeen [anti-HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking Patiënten positief voor hepatitis C-virus (HCV) antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

8. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of ontstekingsziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Syndroom van Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis (zie bijlage 3 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten) Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildklierhormoon krijgen, komen in aanmerking Patiënten met gecontroleerde type 1 diabetes mellitus op een stabiele insulineregime komen in aanmerking Patiënten met vitiligo of psoriasis of de ziekte van grave die de afgelopen 2 jaar geen systemische behandeling nodig hadden, komen in aanmerking
9. Metastasen gelokaliseerd in de hersenen en met klinische symptomen en/of leptomingeale carcinomatose, of met vage randen waardoor targeting niet haalbaar is. Metastasen gelokaliseerd in de hersenen en zonder klinische symptomen kunnen worden opgenomen.
10. Bestraling vereist voor navelstrengcompressie en voor superieur veina cava-syndroom.

11. Bestraling door SABR mag geen metastasen omvatten die zich binnen 3 cm van de eerder bestraalde structuren bevinden:

    • Ruggenmerg eerder bestraald tot > 40 Gy
    • Plexus brachialis eerder bestraald tot > 50 Gy
    • Dunne darm, dikke darm of maag eerder bestraald tot > 45 Gy
    • Hersenstam eerder bestraald tot > 50 Gy
    • Long eerder bestraald met eerdere V20Gy > 30%
12. Metastase gelokaliseerd in het centrale deel van de borstkas en waarvoor bestraling nodig is (zie "no fly zone" in bijlage 1: Regels voor SABR-toediening volgens tumorlocatie).

13. Elke goedgekeurde antikankertherapie, inclusief chemotherapie, hormonale therapie of radiotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en tijdens de studiebehandeling; het volgende is echter toegestaan:

    • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
    • Palliatieve radiotherapie voor botmetastasen > 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
14. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie.
15. Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (voorbeeld: ongeveer van oktober tot maart op het noordelijk halfrond). Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
16. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en middelen tegen tumornecrosefactor [TNF]) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen worden opgenomen in de studie ziekte, mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie en laaggedoseerde aanvullende corticosteroïden voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan.
17. Patiënt is al ingeschreven in een ander therapeutisch onderzoek met een onderzoeksstof en wanneer een dergelijke stof in de afgelopen 4 weken is ingenomen.
18. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder voogdij staan, of voor wie het wegens geografische, sociale of psychologische redenen onmogelijk zou zijn om de door het proces vereiste medische controle te ondergaan

19. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD1- of anti-PDL1-therapeutische antilichamen Alleen patiënten met niet-kleincellige longkanker mogen anti-PD1- of anti-PDL1-therapeutische antilichamen hebben gekregen. Proefpersonen die eerdere anti-PD-1/L1-therapieën hebben gekregen, moeten ten minste 4 maanden zijn behandeld.

    Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4 kunnen worden opgenomen, op voorwaarde dat er ten minste 5 halfwaardetijden (ongeveer 75 dagen) zijn verstreken vanaf de laatste dosis anti-CTLA-4 tot de eerste dosis atezolizumab en er geen voorgeschiedenis van ernstige immuungemedieerde bijwerkingen van anti-CTLA-4 (NCI CTCAE graad 3 en 4)

20. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferon-alfa (IFN-α) en interleukine-2 (IL-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke korter is) voorafgaand aan cyclus 1, dag 1