Atezolizumabe com radioterapia ablativa estereotáxica em pacientes com tumores metastáticos (SABR-PDL1)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.

2. Tumores sólidos metastáticos comprovados histologicamente ou citologicamente, incluindo:

   • colorretal (CRC, instabilidade de microssatélites negativo e positivo) em falha de tratamento de acordo com a recomendação padrão atual;
   • câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) pré-tratado por pelo menos uma linha de tratamento. Pacientes mutantes de EGFR podem ser incluídos somente se tiverem sido tratados, desenvolveram toxicidade ou se recusaram a ser tratados com terapia anti-EGFR; Pacientes pré-tratados com anti-PD1 ou anticorpos terapêuticos anti-PDL1 podem ser incluídos apenas se tiverem recebido pelo menos 4 meses de tratamento.;
   • carcinoma de células renais (RCC) pré-tratado por pelo menos uma terapia de linha por um inibidor de tirosina quinase.
   • sarcomas metastáticos de qualquer tipo (tecidos moles, ossos, GISTs) pré-tratados por pelo menos uma linha de terapia padrão; pelo menos três linhas de TKi padrão devem ser administradas em pacientes com GISTs. Nenhuma restrição de inscrição para certos subtipos/grupos de sarcoma foi decidida dada a relativa raridade desse tipo de doença e que a eficácia da imunoterapia em certos subtipos histológicos é apenas preliminar.

3. Pacientes com pelo menos:

   • uma metástase mensurável por RECIST 1.1 elegível para SABR em termos de restrições de dose em órgão em risco e ≤ 4 cm, e
   • um não tratado metástase mensurável por RECIST 1.1. Se todos os locais do tumor forem acessíveis ao SABR, um deles não será tratado. As metástases localizadas na árvore brônquica proximal conforme definido no RTOG 0236) ou no cérebro não são elegíveis para tratamento com SABR no presente estudo. No entanto, pode ser considerada como uma metástase avaliável não tratada.
4. Status de desempenho da OMS de 0-1
5. Avaliação por um oncologista de radiação dentro de 45 dias antes do registro do estudo, incluindo exames de imagem para documentar metástases (cf. descrição na seção de avaliação)

6. Os pacientes devem ter função de órgão adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm3;
   • Contagem de linfócitos ≥ 500 mm3;
   • Plaquetas ≥ 100.000/mm3;
   • Hemoglobina > 9 gr/dL;
   • Clearance Creatinina > 60 mL/min;
   • Bilirrubina total ≤ 1,5X LSN (a menos que Gilbert onde 3X LSN é permitido);
   • ALT e AST séricas ≤ 2,5X LSN (a menos que metástases hepáticas documentadas onde ≤ 5X LSN sejam permitidas),
   • ALK ≤ 2,5 LSN (a menos que sejam permitidas metástases ósseas ou hepáticas documentadas onde ≤ 5X LSN).
7. Expectativa de vida de mais de 3 meses
8. Os pacientes devem estar cientes da natureza investigativa da terapia e fornecer consentimento informado por escrito.

9. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz complementado com um método de barreira ou abster-se de atividade sexual durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose de atezolizumabe. Pacientes sexualmente ativos do sexo masculino devem concordar em usar preservativo durante o tratamento SABR e por pelo menos 90 dias após o tratamento SABR. Levando em consideração a área irradiada, o uso de preservativo após o tratamento SABR pode ser reduzido a critério do investigador. Além disso, suas mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz.

   As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado negativo no teste de gravidez β-HCG sérico dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Uma lista de métodos anticoncepcionais altamente eficazes e a definição de uma mulher com potencial para engravidar são fornecidas no protocolo básico (seção 4.1).

10. Os pacientes devem estar livres de comorbidades significativas que impeçam a administração segura ou a conclusão da terapia de protocolo.
11. Os pacientes podem não ter usado nenhum tratamento anticancerígeno sistêmico (agente aprovado ou em investigação) nas 4 semanas anteriores ao ciclo 1 dia 1.
12. Os locais de tumor irradiados e não irradiados devem estar acessíveis para a biópsia do tumor (consentimento adicional por escrito necessário).
13. Os pacientes devem estar filiados a um sistema de segurança social

Critério de exclusão:

1. Alergia conhecida ao anti-PD-L1, incluindo:

   • História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão.
   • Hipersensibilidade conhecida a produtos de células CHO ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.
2. Mulheres grávidas ou amamentando
3. Qualquer malignidade diferente da doença em estudo nos últimos 5 anos, exceto cânceres de pele, como CBC ou CEC.
4. Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

5. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência).

   Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos.

6. Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe.

   Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis. No entanto, os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição devem ser elegíveis para receber bisfosfonatos e dispostos a mudar para a terapia com bisfosfonatos durante o estudo.

7. Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

   • Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização nos últimos 6 meses anteriores ao registro;
   • Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses anteriores ao registro;
   • Infecção bacteriana ou fúngica aguda que necessite de antibióticos intravenosos no momento do registro;
   • Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Não Controlada ou outra doença respiratória que requeira hospitalização ou impeça a terapia do estudo dentro de 30 dias antes do registro
   • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
   • Doença hepática grave, definida como diagnóstico de doença hepática Child-Pugh Classe B ou C.
   • Status HIV positivo conhecido.
   • Doença renal terminal (ou seja, em diálise ou diálise tem sido recomendada).
   • Pacientes com hepatite B ativa (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C.

   Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste HBsAg negativo e um anticorpo positivo para o teste de anticorpos do antígeno central da hepatite B [anti-HBc]) são elegíveis Pacientes positivos para o vírus da hepatite C (HCV) anticorpo são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.

8. Ativa ou história de doença autoimune ou inflamatória, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite (consulte o Apêndice 3 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes) regime de insulina são elegíveis Pacientes com vitiligo ou psoríase ou doença grave, não necessitando de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, são elegíveis
9. Metástases localizadas no cérebro e com sinais clínicos e/ou carcinomatose leptomíngea, ou com bordas indistintas tornando o direcionamento inviável Metástases localizadas no cérebro e sem sinais clínicos podem ser incluídas.
10. A irradiação é necessária para a compressão medular e para a síndrome da veia cava superior.

11. A irradiação por SABR não deve incluir metástases localizadas a 3 cm das estruturas previamente irradiadas:

    • Medula espinhal previamente irradiada para > 40 Gy
    • Plexo braquial previamente irradiado para > 50 Gy
    • Intestino delgado, intestino grosso ou estômago previamente irradiados para > 45 Gy
    • Tronco cerebral previamente irradiado para > 50 Gy
    • Pulmão previamente irradiado com V20Gy anterior > 30%
12. Metástase localizada na parte central do tórax e que requer irradiação (consulte "zona proibida" no Apêndice 1: Regras para administração de SABR de acordo com a localização do tumor).

13. Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e durante o tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

    • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
    • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
14. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
15. A vacinação contra influenza deve ser administrada apenas durante a temporada de influenza (exemplo: aproximadamente de outubro a março no Hemisfério Norte). Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
16. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo O uso de corticosteroides inalados para obstrução pulmonar crônica doença, mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteróides suplementares de baixa dose para insuficiência adrenocortical são permitidos.
17. Paciente já inscrito em outro ensaio terapêutico envolvendo uma substância em investigação e quando tal substância foi tomada nas 4 semanas anteriores.
18. Pessoas privadas de liberdade ou sob tutela, ou para as quais seria impossível o acompanhamento médico exigido pelo julgamento, por motivos geográficos, sociais ou psicológicos

19. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, anticorpos terapêuticos anti-PD1 ou anti-PDL1 Somente pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas podem ter recebido anticorpos terapêuticos anti-PD1 ou anti-PDL1. Os indivíduos que receberam terapias anti-PD-1/L1 anteriores devem ter recebido pelo menos 4 meses de tratamento.

    Os pacientes que receberam tratamento anterior com anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que tenham decorrido pelo menos 5 meias-vidas (aproximadamente 75 dias) desde a última dose de anti-CTLA-4 até a primeira dose de atezolizumabe e não houve história de efeitos adversos imunomediados graves de anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grau 3 e 4)

20. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon-alfa (IFN-α) e interleucina-2 (IL-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga (o que for mais curto) antes do Ciclo 1, Dia 1