Atezolizumab med stereootaktisk ablativ strålbehandling hos patienter med metastaserande tumörer (SABR-PDL1)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste vara 18 år eller äldre.

2. Histologiskt eller cytologiskt bevisade metastaserande solida tumörer inklusive:

   • kolorektal (CRC, mikrosatellitinstabilitet negativ och positiv) vid behandlingsmisslyckande enligt gällande standardrekommendation;
   • icke-småcellig lungcancer (NSCLC) förbehandlad med minst en behandlingslinje. Patienter EGFR-mutant kan endast inkluderas om de har behandlats med, eller utvecklat toxicitet med eller vägrat att behandlas med anti-EGFR-terapi; Patienter som förbehandlats med anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiska antikroppar kan endast inkluderas om de har fått minst 4 månaders behandling.;
   • njurcellscancer (RCC) förbehandlat med minst en linjebehandling av en tyrosinkinashämmare.
   • metastaserande sarkom av vilken typ som helst (mjuk vävnad, ben, GIST) förbehandlade med minst en linje av standardterapi; minst tre rader standard TKi måste ges till patienter med GIST. Ingen registreringsrestriktion för vissa sarkomsubtyper/grupper beslutades med tanke på den relativa sällsyntheten av denna sjukdomstyp och att immunterapins effekt i vissa histologiska subtyper endast är preliminär.

3. Patienter med minst:

   • en mätbar metastas av RECIST 1.1 kvalificerad för SABR när det gäller dosbegränsningar vid organ i riskzonen och ≤ 4 cm, och
   • en inte behandlad mätbar metastasering av RECIST 1.1. Om alla tumörställen är tillgängliga för SABR kommer en av dem inte att behandlas. Metastaser lokaliserade inom det proximala bronkialträdet enligt definitionen i RTOG 0236) eller i hjärnan är inte kvalificerade för SABR-behandling i denna studie. Det kan dock betraktas som en ej behandlad evaluerbar metastas.
4. WHO:s prestationsstatus på 0-1
5. Utvärdering av en strålningsonkolog inom 45 dagar före studieregistrering, inklusive bilddiagnostik för att dokumentera metastaser (jfr. beskrivning i bedömningsavsnittet)

6. Patienter måste ha adekvat organfunktion definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 28 dagar före den första studiebehandlingen:

   • Absolut neutrofilantal på ≥ 1500/mm3;
   • Lymfocytantal ≥ 500 mm3;
   • Blodplättar ≥ 100 000/mm3;
   • Hemoglobin > 9 gr/dL;
   • Clearance Kreatinin > 60 ml/min;
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5X ULN (såvida inte Gilbert där 3X ULN är tillåtet);
   • Serum ALT och ASAT ≤ 2,5X ULN (såvida inte dokumenterade levermetastaser där ≤ 5X ULN är tillåtet),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (såvida inte dokumenterade ben- eller levermetastaser där ≤ 5X ULN är tillåtet).
7. Förväntad livslängd på mer än 3 månader
8. Patienterna måste vara medvetna om behandlingens undersökningskaraktär och ge skriftligt informerat samtycke.

9. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod kompletterad med en barriärmetod, eller att avstå från sexuell aktivitet under studien och i minst 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab. Sexuellt aktiva manliga patienter måste gå med på att använda kondom under SABR-behandling och i minst 90 dagar efter SABR-behandling. Med hänsyn till det bestrålade området kan användningen av kondom efter SABR-behandling förkortas efter utredarens gottfinnande. Dessutom bör deras kvinnor i en fertil potentiell partner använda en mycket effektiv preventivmetod.

   Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstestresultat inom 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas. En lista över mycket effektiva preventivmetoder och definitionen av en kvinna i fertil ålder finns i kärnprotokollet (avsnitt 4.1).

10. Patienterna måste vara fria från signifikanta komorbida tillstånd som skulle förhindra säker administrering eller fullbordande av protokollbehandling.
11. Patienter kanske inte har använt någon systemisk anticancerbehandling (godkänd eller prövningsmedel) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1.
12. De bestrålade och obestrålade tumörställena måste vara tillgängliga för tumörbiopsi (ytterligare skriftligt medgivande krävs).
13. Patienter ska vara anslutna till ett socialförsäkringssystem

Exklusions kriterier:

1. Känd allergi mot anti-PD-L1 inklusive:

   • Historik med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära, humana eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
   • Känd överkänslighet mot CHO-cellprodukter eller någon komponent i atezolizumabformuleringen.
2. Gravida eller ammande kvinnor
3. Alla andra maligniteter än den sjukdom som studerats under de senaste 5 åren, förutom hudcancer som BCC eller SCC.
4. Okontrollerad tumörrelaterad smärta Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Asymtomatiska metastaserande lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivningen.

5. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare).

   Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX) är tillåtna.

6. Okontrollerad hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatbehandling eller denosumab.

   Patienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab specifikt för att förhindra skeletthändelser och som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade. Patienter som får denosumab före inskrivningen måste dock vara berättigade att få bisfosfonat istället och vara villiga att byta till bisfosfonatbehandling under studien.

7. Allvarlig, aktiv samsjuklighet, definierad enligt följande:

   • Instabil angina och/eller kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvård inom de senaste 6 månaderna före registrering;
   • Transmural hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna före registrering;
   • Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid registreringstillfället;
   • Okontrollerad kronisk obstruktiv lungsjukdom eller annan luftvägssjukdom som kräver sjukhusvistelse eller utesluter studieterapi inom 30 dagar före registrering
   • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten.
   • Allvarlig leversjukdom, definierad som en diagnos av Child-Pugh klass B eller C leversjukdom.
   • Känd HIV-positiv status.
   • Njursjukdom i slutstadiet (dvs. vid dialys eller dialys har rekommenderats).
   • Patienter med aktiv hepatit B (definierad som att de har ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening) eller hepatit C.

   Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definieras som att de har ett negativt HBsAg-test och en positiv antikropp mot hepatit B-kärnantigen [anti-HBc]-antikroppstest) är kvalificerade Patienter som är positiva för hepatit C-virus (HCV) antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.

8. Aktiv eller anamnes på autoimmun eller inflammatorisk sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos-syndrom, Gugrenulomatos, Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit (se bilaga 3 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar) Patienter med en historia av autoimmun hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon är berättigade Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinbehandling är berättigad Patienter med vitiligo eller psoriasis eller graves sjukdom, som inte har behövt systemisk behandling under de senaste 2 åren, är berättigade
9. Metastaser lokaliserade till hjärnan och med kliniska tecken och/eller leptomingeal karcinomatos, eller med otydliga gränser som gör målinriktning inte möjlig. Metastaser lokaliserade till hjärnan och utan kliniska tecken kan inkluderas.
10. Bestrålning krävs för sladdkompression och för superior vena cava syndrom.

11. Bestrålning med SABR bör inte inkludera metastaser lokaliserade inom 3 cm från de tidigare bestrålade strukturerna:

    • Ryggmärgen tidigare bestrålat till > 40 Gy
    • Plexus brachialis tidigare bestrålat till > 50 Gy
    • Tunntarm, tjocktarm eller mage som tidigare bestrålats till > 45 Gy
    • Hjärnstammen som tidigare bestrålats till > 50 Gy
    • Lungor som tidigare bestrålats med tidigare V20Gy > 30 %
12. Metastasering lokaliserad till den centrala delen av bröstkorgen och kräver bestrålning (se "flugeförbudszon" i bilaga 1: Regler för SABR-administrering enligt tumörlokalisering).

13. All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas och under studiebehandlingen; följande är dock tillåtna:

    • Hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel
    • Palliativ strålbehandling för benmetastaser > 2 veckor före cykel 1, dag 1
14. Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande försvagat vaccin kommer att krävas under studien.
15. Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen (exempel: ungefär oktober till mars på norra halvklotet). Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien
16. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, eller 1 dag. förväntat behov av systemiska immunsuppressiva läkemedel under prövningen Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas i studien Användning av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom. sjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider för binjurebarkinsufficiens är tillåtna.
17. Patient som redan är inskriven i en annan terapeutisk prövning som involverar en prövningssubstans, och när en sådan substans har tagits under de senaste 4 veckorna.
18. Personer som är frihetsberövade eller under förmynderskap, eller för vilka det skulle vara omöjligt att genomgå den medicinska uppföljning som rättegången kräver, av geografiska, sociala eller psykologiska skäl

19. Tidigare behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blockadbehandlingar, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiska antikroppar Endast patienter med icke-småcellig lungcancer får ha fått anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiska antikroppar. Försökspersoner som har fått tidigare anti-PD-1/L1-terapier måste ha fått minst 4 månaders behandling.

    Patienter som har fått tidigare behandling med anti-CTLA-4 kan inkluderas, förutsatt att minst 5 halveringstider (cirka 75 dagar) har förflutit från den sista dosen av anti-CTLA-4 till den första dosen av atezolizumab och att det inte fanns någon historia av allvarliga immunmedierade biverkningar från anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 och 4)

20. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferon-alfa (IFN-α) och interleukin-2 (IL-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före cykel 1, dag 1