Atezolizumab ze stereotaktyczną radioterapią ablacyjną u pacjentów z guzami przerzutowymi (SABR-PDL1)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.

2. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite z przerzutami, w tym:

   • jelita grubego (CRC, niestabilność mikrosatelitarna ujemna i pozytywna) w przypadku niepowodzenia leczenia zgodnie z aktualnymi zaleceniami standardowymi;
   • niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) wstępnie leczony co najmniej jedną linią leczenia. Pacjenci z mutacją EGFR mogą być włączeni tylko wtedy, gdy byli leczeni, rozwinęła się u nich toksyczność lub odmówili leczenia terapią anty-EGFR; Pacjenci leczeni wstępnie terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD1 lub anty-PDL1 mogą być włączeni tylko wtedy, gdy otrzymywali leczenie przez co najmniej 4 miesiące.;
   • rak nerkowokomórkowy (RCC) leczony wstępnie co najmniej jedną linią terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej.
   • mięsaki z przerzutami dowolnego typu (tkanki miękkie, kości, GIST) wstępnie leczone co najmniej jedną linią standardowej terapii; u pacjentów z GIST należy podać co najmniej trzy linie standardowego TKi. Ze względu na względną rzadkość występowania tego typu choroby oraz fakt, że skuteczność immunoterapii w przypadku niektórych podtypów histologicznych jest jedynie wstępna, nie zdecydowano o żadnym ograniczeniu rejestracji do określonych podtypów/grup mięsaków.

3. Pacjenci z co najmniej:

   • jeden mierzalny przerzut wg RECIST 1.1 kwalifikujący się do SABR pod względem ograniczeń dawki w narządzie zagrożonym i ≤ 4 cm, oraz
   • jeden nieleczony mierzalny przerzut według RECIST 1.1. Jeśli wszystkie miejsca guza są dostępne dla SABR, jedno z nich nie będzie leczone. Przerzuty zlokalizowane w proksymalnym drzewie oskrzelowym, jak zdefiniowano w RTOG 0236) lub w mózgu, nie kwalifikują się do leczenia SABR w niniejszym badaniu. Można go jednak uznać za nieleczony przerzut, który można ocenić.
4. Stan sprawności WHO 0-1
5. Ocena przez radiologa onkologa w ciągu 45 dni przed rejestracją badania, w tym badania obrazowe w celu udokumentowania przerzutów (por. opis w dziale oceny)

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów określoną na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 28 dni przed pierwszym badanym lekiem:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3;
   • liczba limfocytów ≥ 500 mm3;
   • płytki krwi ≥ 100 000/mm3;
   • Hemoglobina > 9 gr/dl;
   • klirens kreatyniny > 60 ml/min;
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5X GGN (z wyjątkiem Gilberta, gdzie dozwolone jest 3X GGN);
   • AlAT i AspAT w surowicy ≤ 2,5 x ULN (chyba że udokumentowane przerzuty do wątroby, gdzie dozwolone jest ≤ 5 x ULN),
   • ALK ≤ 2,5 GGN (chyba że udokumentowane są przerzuty do kości lub wątroby, gdzie dopuszczalne jest ≤ 5X GGN).
7. Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące
8. Pacjenci muszą być świadomi eksperymentalnego charakteru terapii i wyrazić pisemną świadomą zgodę.

9. Kobiety aktywne seksualnie w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji uzupełnionej o metodę barierową lub na powstrzymanie się od aktywności seksualnej w trakcie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu. Pacjenci płci męskiej aktywni seksualnie muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy podczas leczenia SABR i przez co najmniej 90 dni po leczeniu SABR. Biorąc pod uwagę obszar napromieniania, stosowanie prezerwatywy po leczeniu SABR może zostać skrócone według uznania badacza. Również ich kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

   Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie zostały poddane operacji chirurgicznej, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Listę wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń oraz definicję kobiety zdolnej do zajścia w ciążę zawiera protokół podstawowy (rozdział 4.1).

10. Pacjenci muszą być wolni od istotnych schorzeń współistniejących, które wykluczałyby bezpieczne podanie lub ukończenie terapii zgodnej z protokołem.
11. Pacjenci mogli nie stosować żadnego ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (leku zatwierdzonego lub badanego) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
12. Napromieniane i nienaświetlane miejsca guza muszą być dostępne do biopsji guza (wymagana dodatkowa pisemna zgoda).
13. Pacjenci muszą być objęci systemem ubezpieczeń społecznych

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia na anty-PD-L1, w tym:

   • Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
   • Znana nadwrażliwość na produkty komórkowe CHO lub którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
3. Każdy nowotwór złośliwy inny niż badana choroba w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem nowotworów skóry, takich jak BCC lub SCC.
4. Niekontrolowany ból związany z chorobą nowotworową Pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.

5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).

   Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.

6. Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem.

   Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii. Jednak pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed włączeniem do badania, muszą kwalifikować się do otrzymywania zamiast tego bisfosfonianów i wyrazić chęć przejścia na leczenie bisfosfonianami w trakcie badania.

7. Ciężka, czynna choroba współistniejąca, zdefiniowana w następujący sposób:

   • Niestabilna dusznica bolesna i/lub zastoinowa niewydolność serca wymagająca hospitalizacji w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją;
   • Przebyty przezścienny zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją;
   • Ostre zakażenie bakteryjne lub grzybicze wymagające dożylnego podania antybiotyków w momencie rejestracji;
   • Niekontrolowana przewlekła obturacyjna choroba płuc lub inna choroba układu oddechowego wymagająca hospitalizacji lub wykluczająca badaną terapię w ciągu 30 dni przed rejestracją
   • Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowego zapalenia oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
   • Ciężka choroba wątroby, zdefiniowana jako rozpoznanie choroby wątroby klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha.
   • Znany status HIV-pozytywny.
   • Schyłkowa niewydolność nerek (tj. zalecana dializa lub dializa).
   • Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C.

   Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu antygenowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przeciwciało kwalifikuje się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna dla HCV RNA.

8. Czynna lub w wywiadzie choroba autoimmunologiczna lub zapalna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillaina Zespół Barrégo, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych (pełniejsza lista chorób autoimmunologicznych znajduje się w Załączniku 3) Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, kwalifikują się Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymującą stabilną dawkę schemat insuliny kwalifikują się Chorzy z bielactwem lub łuszczycą lub chorobą grobową niewymagający leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat
9. Przerzuty zlokalizowane w mózgu z objawami klinicznymi i/lub leptomingeal carcinomatosis lub z niewyraźnymi granicami uniemożliwiającymi celowanie. Można uwzględnić przerzuty zlokalizowane w mózgu i bez objawów klinicznych.
10. Napromieniowanie wymagane do ucisku pępowiny i zespołu żyły głównej górnej.

11. Napromienianie SABR nie powinno obejmować przerzutów zlokalizowanych w promieniu 3 cm od wcześniej napromienianych struktur:

    • Rdzeń kręgowy uprzednio napromieniowany > 40 Gy
    • Splot ramienny uprzednio napromieniowany > 50 Gy
    • Jelito cienkie, jelito grube lub żołądek wcześniej napromieniane > 45 Gy
    • Pnia mózgu uprzednio napromienianego > 50 Gy
    • Płuco wcześniej napromieniowane V20Gy > 30%
12. Przerzuty zlokalizowane w centralnej części klatki piersiowej i wymagające napromieniania (patrz „strefa zakazu much” w Załączniku 1: Zasady podawania SABR w zależności od umiejscowienia guza).

13. jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, hormonoterapia lub radioterapia, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania i podczas leczenia w ramach badania; jednakże dozwolone są:

    • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
    • Radioterapia paliatywna przerzutów do kości > 2 tygodnie przed cyklem 1, dzień 1
14. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania.
15. Szczepienie przeciw grypie należy podawać wyłącznie w sezonie grypowym (przykład: mniej więcej od października do marca na półkuli północnej). Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub w jakimkolwiek momencie badania
16. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dnia 1 lub przewidywane zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania Pacjenci, którzy otrzymywali doraźne, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania Stosowanie wziewnych kortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc W przypadku niedociśnienia ortostatycznego dozwolone jest podawanie mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) oraz kortykosteroidów w małych dawkach w przypadku niedoczynności kory nadnerczy.
17. Pacjent zakwalifikowany już do innego badania terapeutycznego z udziałem substancji badanej oraz gdy taka substancja była przyjmowana w ciągu ostatnich 4 tygodni.
18. Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod opieką albo takie, dla których poddanie się wymaganej w procesie obserwacji lekarskiej byłoby niemożliwe ze względów geograficznych, społecznych lub psychologicznych

19. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD1 lub anty-PDL1 Jedynie pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca mogą otrzymać terapeutyczne przeciwciała anty-PD1 lub anty-PDL1. Osoby, które otrzymywały wcześniej terapie anty-PD-1/L1, musiały być leczone przez co najmniej 4 miesiące.

    Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leki anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni do badania, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania (około 75 dni) od ostatniej dawki anty-CTLA-4 do pierwszej dawki atezolizumabu i nie stwierdzono historia ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po anty-CTLA-4 (stopień 3 i 4 wg NCI CTCAE)

20. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa (IFN-α) i interleukiną-2 (IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1