Atezolizumab med stereootaktisk ablativ strålebehandling hos pasienter med metastatiske svulster (SABR-PDL1)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være 18 år eller eldre.

2. Histologisk eller cytologisk påviste metastatiske solide svulster inkludert:

   • kolorektal (CRC, mikrosatellitt-ustabilitet negativ og positiv) ved behandlingssvikt i henhold til gjeldende standardanbefaling;
   • ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) forbehandlet med minst én behandlingslinje. Pasienter EGFR-mutant kan bare inkluderes hvis de har blitt behandlet med, eller utviklet toksisitet med eller nektet å bli behandlet med anti-EGFR-terapi; Pasienter som er forbehandlet med anti-PD1 eller anti-PDL1 terapeutiske antistoffer kan bare inkluderes hvis de har mottatt minst 4 måneders behandling.;
   • nyrecellekarsinom (RCC) forbehandlet med minst én linjebehandling med en tyrosinkinasehemmer.
   • metastatiske sarkomer av enhver type (bløtvev, bein, GIST) forbehandlet med minst én linje med standard terapi; minst tre linjer med standard TKi må gis til pasienter med GIST. Ingen registreringsbegrensning til visse sarkomsubtyper/grupper ble bestemt gitt den relative sjeldenheten av denne sykdomstypen og at immunterapieffekten i visse histologiske subtyper kun er foreløpig.

3. Pasienter med minst:

   • én målbar metastase av RECIST 1.1 kvalifisert for SABR når det gjelder dosebegrensninger ved organ i risikogruppen og ≤ 4 cm, og
   • en ikke behandlet målbar metastase av RECIST 1.1. Hvis alle tumorsteder er tilgjengelige for SABR, vil en av dem ikke bli behandlet. Metastaser lokalisert i det proksimale bronkialtreet som definert i RTOG 0236) eller i hjernen er ikke kvalifisert for SABR-behandling i denne studien. Imidlertid kan det betraktes som en ikke-behandlet evaluerbar metastase.
4. WHO prestasjonsstatus på 0-1
5. Evaluering av en stråleonkolog innen 45 dager før studieregistrering, inkludert bildediagnostikk for å dokumentere metastaser (jf. beskrivelse i vurderingsdelen)

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 28 dager før den første studiebehandlingen:

   • Absolutt nøytrofiltall på ≥ 1500/mm3;
   • Lymfocyttantall ≥ 500 mm3;
   • Blodplater ≥ 100 000/mm3;
   • Hemoglobin > 9 gr/dL;
   • Clearance Kreatinin > 60 ml/min;
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5X ULN (med mindre Gilbert hvor 3X ULN er tillatt);
   • Serum ALT og ASAT ≤ 2,5X ULN (med mindre dokumenterte levermetastaser der ≤ 5X ULN er tillatt),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (med mindre dokumenterte ben- eller levermetastaser der ≤ 5X ULN er tillatt).
7. Forventet levealder på mer enn 3 måneder
8. Pasienter må være klar over terapiens undersøkelseskarakter og gi skriftlig informert samtykke.

9. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode supplert med en barrieremetode, eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og i minst 5 måneder etter siste dose atezolizumab. Seksuelt aktive mannlige pasienter må godta å bruke kondom mens de er på SABR-behandling og i minst 90 dager etter SABR-behandling. Med tanke på det bestrålte området kan bruk av kondom etter SABR-behandling forkortes etter etterforskers skjønn. I tillegg bør deres kvinner med en fruktbar potensiell partner bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

   Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapiindusert amenoré) eller kirurgisk sterile må ha et negativt serum β-HCG graviditetstestresultat innen 7 dager før oppstart av studiemedikamentet. En liste over svært effektive prevensjonsmetoder og definisjonen av en kvinne i fertil alder er gitt i kjerneprotokollen (avsnitt 4.1).

10. Pasienter må være fri for signifikante komorbide tilstander som vil utelukke sikker administrering eller fullføring av protokollbehandling.
11. Pasienter kan ikke ha brukt noen systemisk kreftbehandling (godkjent eller undersøkelsesmiddel) innen 4 uker før syklus 1 dag 1.
12. De bestrålte og ubestrålte tumorstedene må være tilgjengelige for tumorbiopsi (ytterligere skriftlig samtykke kreves).
13. Pasienter skal være tilknyttet et trygdesystem

Ekskluderingskriterier:

1. Kjent allergi mot anti-PD-L1 inkludert:

   • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære, humane eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
   • Kjent overfølsomhet overfor CHO-celleprodukter eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.
2. Gravide eller ammende kvinner
3. Enhver annen malignitet enn sykdommen som er undersøkt de siste 5 årene, bortsett fra hudkreft som BCC eller SCC.
4. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger smertestillende medikamenter må ha et stabilt kur ved studiestart. Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uhåndterlig smerte (f.eks. epidural metastase som for tiden ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før registrering.

5. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere).

   Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt.

6. Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab.

   Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert. Pasienter som får denosumab før registrering må imidlertid være kvalifisert til å motta bisfosfonat i stedet og villige til å bytte til bisfosfonatbehandling mens de er på studien.

7. Alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:

   • Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse innen de siste 6 månedene før registrering;
   • Transmuralt hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene før registrering;
   • Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet;
   • Ukontrollert kronisk obstruktiv lungesykdom eller annen luftveissykdom som krever sykehusinnleggelse eller utelukker studieterapi innen 30 dager før registrering
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
   • Alvorlig leversykdom, definert som en diagnose av Child-Pugh klasse B eller C leversykdom.
   • Kjent HIV-positiv status.
   • Sluttstadium nyresykdom (dvs. i dialyse eller dialyse har blitt anbefalt).
   • Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitt C.

   Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og et positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigen [anti-HBc]-antistofftest) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoffer er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA.

8. Aktiv eller historie med autoimmun eller inflammatorisk sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren-syndrom, Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt (se vedlegg 3 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer) Pasienter med en historie med autoimmun hypotyreose på en stabil dose av tyreoideaerstatningshormon er kvalifisert Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil insulinregime er kvalifisert Pasienter med vitiligo eller psoriasis eller graves sykdom, som ikke har behov for systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, er kvalifisert
9. Metastaser lokalisert til hjernen og med kliniske tegn og/eller leptomingeal karsinomatose, eller med utydelige grenser som gjør målretting ikke mulig. Metastaser lokalisert til hjernen og uten kliniske tegn kan inkluderes.
10. Bestråling kreves for ledningskompresjon og for superior vena cava syndrom.

11. Bestråling med SABR bør ikke inkludere metastaser lokalisert innenfor 3 cm fra de tidligere bestrålte strukturene:

    • Ryggmargen tidligere bestrålt til > 40 Gy
    • Brachial plexus tidligere bestrålt til > 50 Gy
    • Tynntarm, tykktarm eller mage tidligere bestrålet til > 45 Gy
    • Hjernestammen tidligere bestrålt til > 50 Gy
    • Lunge tidligere bestrålet med tidligere V20Gy > 30 %
12. Metastaser lokalisert til den sentrale delen av brystet og krever bestråling (se "fluefri sone" i vedlegg 1: Regler for SABR-administrasjon i henhold til tumorlokalisering).

13. Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling og under studiebehandling; men følgende er tillatt:

    • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
    • Palliativ strålebehandling for benmetastaser > 2 uker før syklus 1, dag 1
14. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien.
15. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (eksempel: ca. oktober til mars på den nordlige halvkule). Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1, dag 1 eller på noe tidspunkt under studien
16. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immundempende medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1, eller 1 dag. forventet behov for systemiske immunsuppressive medisiner i løpet av studien Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan delta i studien. Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lunge. sykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon og lavdose supplerende kortikosteroider for binyrebarksvikt er tillatt.
17. Pasient som allerede er registrert i en annen terapeutisk studie som involverer et undersøkelsesstoff, og når et slikt stoff har blitt tatt i løpet av de siste 4 ukene.
18. Personer som er frarøvet sin frihet eller under vergemål, eller som det ville være umulig å gjennomgå den medisinske oppfølgingen som kreves av rettssaken, av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker

19. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer Kun pasienter med ikke-småcellet lungekreft kan ha mottatt anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer. Pasienter som har mottatt tidligere anti-PD-1/L1-behandlinger må ha fått minst 4 måneders behandling.

    Pasienter som har mottatt tidligere behandling med anti-CTLA-4 kan bli innrullert, forutsatt at det har gått minst 5 halveringstider (ca. 75 dager) fra siste dose av anti-CTLA-4 til første dose atezolizumab og det ikke var noen historie med alvorlige immunmedierte bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE grad 3 og 4)

20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferon-alfa (IFN-α) og interleukin-2 (IL-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (den som er kortest) før syklus 1, dag 1