Atezolizumab con radioterapia ablativa stereotassica in pazienti con tumori metastatici (SABR-PDL1)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere almeno 18 anni di età.

2. Tumori solidi metastatici istologicamente o citologicamente provati, tra cui:

   • colorettale (CRC, Instabilità dei microsatelliti negativo e positivo) nel fallimento del trattamento secondo l'attuale raccomandazione standard;
   • carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) pretrattato con almeno una linea di trattamento. I pazienti con mutazione dell'EGFR possono essere inclusi solo se sono stati trattati con, o hanno sviluppato tossicità o hanno rifiutato di essere trattati con terapia anti-EGFR; I pazienti pretrattati con anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PDL1 possono essere inclusi solo se hanno ricevuto almeno 4 mesi di trattamento.;
   • carcinoma a cellule renali (RCC) pretrattato con almeno una linea di terapia con un inibitore della tirosina chinasi.
   • sarcomi metastatici di qualsiasi tipo (tessuti molli, ossa, GIST) pretrattati con almeno una linea di terapia standard; nei pazienti con GIST devono essere somministrate almeno tre linee di TKi standard. Non è stata decisa alcuna restrizione all'arruolamento per alcuni sottotipi/gruppi di sarcoma data la relativa rarità di questo tipo di malattia e che l'efficacia dell'immunoterapia in alcuni sottotipi istologici è solo preliminare.

3. Pazienti con almeno:

   • una metastasi misurabile secondo RECIST 1.1 idonea per SABR in termini di vincoli di dose all'organo a rischio e ≤ 4 cm, e
   • una metastasi misurabile non trattata secondo RECIST 1.1. Se tutti i siti tumorali sono accessibili alla SABR, uno di essi non verrà trattato. Le metastasi situate all'interno dell'albero bronchiale prossimale come definito in RTOG 0236) o all'interno del cervello non sono ammissibili per il trattamento SABR nel presente studio. Tuttavia, può essere considerata una metastasi valutabile non trattata.
4. Performance status dell'OMS di 0-1
5. Valutazione da parte di un radioterapista entro 45 giorni prima della registrazione dello studio, compreso il lavoro di imaging per documentare le metastasi (cfr. descrizione nella sezione valutazione)

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3;
   • Conta dei linfociti ≥ 500 mm3;
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3;
   • Emoglobina > 9 gr/dL;
   • Clearance Creatinina > 60 ml/min;
   • Bilirubina totale ≤ 1,5X ULN (a meno che Gilbert non sia autorizzato a 3X ULN);
   • ALT e AST sieriche ≤ 2,5X ULN (salvo metastasi epatiche documentate in cui è consentito ≤ 5X ULN),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (a meno che non siano documentate metastasi ossee o epatiche in cui è consentito ≤ 5X ULN).
7. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
8. I pazienti devono essere consapevoli della natura sperimentale della terapia e fornire un consenso informato scritto.

9. Le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace integrato con un metodo di barriera o di astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono accettare di utilizzare il preservativo durante il trattamento SABR e per almeno 90 giorni dopo il trattamento SABR. Tenendo conto dell'area irradiata, l'uso del preservativo dopo il trattamento SABR può essere ridotto a discrezione dello sperimentatore. Inoltre, le loro donne del potenziale partner fertile dovrebbero usare un metodo contraccettivo altamente efficace.

   Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato del test di gravidanza β-HCG sierico negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Un elenco di metodi contraccettivi altamente efficaci e la definizione di donna in età fertile sono forniti nel protocollo di base (sezione 4.1).

10. I pazienti devono essere privi di significative condizioni di comorbidità che precluderebbero la somministrazione sicura o il completamento della terapia del protocollo.
11. I pazienti potrebbero non aver utilizzato alcun trattamento antitumorale sistemico (agente approvato o sperimentale) entro 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
12. I siti tumorali irradiati e non irradiati devono essere accessibili alla biopsia del tumore (è richiesto un ulteriore consenso scritto).
13. I pazienti devono essere iscritti a un sistema di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota all'anti-PD-L1 tra cui:

   • Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici, umani o umanizzati o proteine ​​di fusione.
   • Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari CHO o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.
2. Donne incinte o che allattano
3. Qualsiasi tumore maligno diverso dalla malattia in studio negli ultimi 5 anni ad eccezione dei tumori della pelle come BCC o SCC.
4. Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

5. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).

   Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).

6. Ipercalcemia incontrollata (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bisfosfonati o denosumab.

   Sono ammissibili i pazienti che stanno ricevendo una terapia con bifosfonati o denosumab specificamente per prevenire eventi scheletrici e che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa. Tuttavia, i pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere idonei a ricevere invece bifosfonati e disposti a passare alla terapia con bifosfonati durante lo studio.

7. Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

   • Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero negli ultimi 6 mesi prima della registrazione;
   • Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione;
   • Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione;
   • Broncopneumopatia cronica ostruttiva non controllata o altra malattia respiratoria che richieda il ricovero in ospedale o precluda la terapia in studio entro 30 giorni prima della registrazione
   • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. Bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening TC del torace È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
   • Malattia epatica grave, definita come una diagnosi di malattia epatica di classe Child-Pugh B o C.
   • Stato sieropositivo noto.
   • Malattia renale allo stadio terminale (cioè, è stata raccomandata la dialisi o la dialisi).
   • Pazienti con epatite B attiva (definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C.

   Pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [anti-HBc]) sono idonei Pazienti positivi per il virus dell'epatite C (HCV) gli anticorpi sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

8. Malattia autoimmune o infiammatoria attiva o pregressa, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain- Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite (vedere l'Appendice 3 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni) Sono idonei i pazienti con anamnesi di ipotiroidismo autoimmune in trattamento con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide Pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in trattamento stabile sono ammissibili il regime insulinico Pazienti con vitiligine o psoriasi o malattia di Graves, che non hanno richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, sono ammissibili
9. Metastasi localizzate al cervello e con segni clinici e/o carcinomatosi leptomingea, o con bordi indistinti che rendono il targeting non fattibile Metastasi localizzate al cervello e senza segni clinici possono essere incluse.
10. Irradiazione necessaria per la compressione del midollo e per la sindrome della vena cava superiore.

11. L'irradiazione mediante SABR non deve includere metastasi localizzate entro 3 cm dalle strutture precedentemente irradiate:

    • Midollo spinale precedentemente irradiato a > 40 Gy
    • Plesso brachiale precedentemente irradiato a > 50 Gy
    • Intestino tenue, intestino crasso o stomaco precedentemente irradiato a > 45 Gy
    • Tronco cerebrale precedentemente irradiato a > 50 Gy
    • Polmone precedentemente irradiato con precedente V20Gy > 30%
12. Metastasi localizzate nella parte centrale del torace e che richiedono irradiazione (vedere "no fly zone" nell'Appendice 1: Regole per la somministrazione di SABR in base alla posizione del tumore).

13. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e durante il trattamento in studio; sono comunque consentiti:

    • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
    • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
14. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.
15. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (esempio: approssimativamente da ottobre a marzo nell'emisfero settentrionale). I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, il Giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
16. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1 o requisito previsto per i farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad esempio, una dose una tantum di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio sono consentiti mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per l'insufficienza surrenalica.
17. Paziente già arruolato in un altro studio terapeutico che coinvolge una sostanza sperimentale e quando tale sostanza è stata assunta nelle 4 settimane precedenti.
18. Persone private della libertà o sotto tutela, o per le quali sarebbe impossibile sottoporsi al controllo medico richiesto dal processo, per motivi geografici, sociali o psicologici

19. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PDL1 Solo i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule possono aver ricevuto anticorpi terapeutici anti-PD1 o anti-PDL1. I soggetti che hanno ricevuto precedenti terapie anti-PD-1/L1 devono aver ricevuto almeno 4 mesi di trattamento.

    Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4, a condizione che siano trascorse almeno 5 emivite (circa 75 giorni) dall'ultima dose di anti-CTLA-4 alla prima dose di atezolizumab e non vi sia stata alcuna storia di gravi effetti avversi immuno-mediati da anti-CTLA-4 (grado 3 e 4 NCI CTCAE)

20. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferone-alfa (IFN-α) e interleuchina-2 (IL-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale dei due è più breve) prima del Ciclo 1, Giorno 1