Atezolizumab 联合立体定向消融放疗治疗转移性肿瘤患者 (SABR-PDL1)

纳入标准：

1. 患者必须年满 18 岁。

2. 经组织学或细胞学证实的转移性实体瘤包括：

   • 结直肠癌（CRC，微卫星不稳定性阴性和阳性）按照现行标准建议治疗失败；
   • 非小细胞肺癌 (NSCLC) 至少接受过一种治疗。只有接受过抗 EGFR 治疗，或出现毒性或拒绝接受抗 EGFR 治疗，才能纳入 EGFR 突变患者；接受抗 PD1 或抗 PDL1 治疗性抗体预处理的患者只有在接受至少 4 个月的治疗后才能纳入。
   • 肾细胞癌 (RCC) 通过至少一种酪氨酸激酶抑制剂的线疗法进行预处理。
   • 任何类型的转移性肉瘤（软组织、骨、胃肠道间质瘤）经过至少一种标准疗法预处理； GIST 患者必须至少给予三行标准 TKi。 鉴于这种疾病类型的相对罕见性，并且某些组织学亚型的免疫治疗效果只是初步的，因此没有决定对某些肉瘤亚型/组进行注册限制。

3. 患者至少：

   • 根据 RECIST 1.1 的一项可测量转移，根据风险器官的剂量限制且≤ 4 cm 符合 SABR 条件，并且
   • 一个未通过 RECIST 1.1 治疗的可测量转移。 如果 SABR 可到达所有肿瘤部位，则其中一个将不会被治疗。 位于 RTOG 0236 中定义的近端支气管树内或大脑内的转移灶不符合本研究中 SABR 治疗的条件。 然而，它可以被认为是未经处理的可评估转移。
4. 世卫组织绩效状况 0-1
5. 在研究注册前 45 天内由放射肿瘤学家进行评估，包括影像学检查以记录转移（参见 评估部分的描述）

6. 患者必须具有足够的器官功能，该功能由首次研究治疗前 28 天内获得的以下实验室结果确定：

   • 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3；
   • 淋巴细胞计数≥500 mm3；
   • 血小板≥100,000/mm3；
   • 血红蛋白 > 9 克/分升；
   • 清除率肌酐 > 60 毫升/分钟；
   • 总胆红素 ≤ 1.5X ULN（除非 Gilbert 允许 3X ULN）；
   • 血清 ALT 和 AST ≤ 2.5X ULN（除非有记录的肝转移允许 ≤ 5X ULN），
   • ALK ≤ 2.5 ULN（除非有记录的骨或肝转移允许 ≤ 5X ULN）。
7. 预期寿命3个月以上
8. 患者必须了解治疗的研究性质，并提供书面知情同意书。

9. 有生育潜力的性活跃女性必须同意使用一种高效的避孕方法辅以屏障方法，或在研究期间和最后一剂 atezolizumab 后至少 5 个月内戒除性活动。 性活跃的男性患者必须同意在 SABR 治疗期间和 SABR 治疗后至少 90 天使用安全套。考虑到辐射区域，研究者可酌情缩短 SABR 治疗后安全套的使用时间。 另外，她们的潜在生育伴侣的女性应该使用高效的避孕方法。

   非绝经后（非治疗引起的闭经≥ 12 个月）或手术绝育的女性必须在开始研究药物前 7 天内血清 β-HCG 妊娠试验结果为阴性。 核心方案（第 4.1 节）中提供了一系列高效节育方法和具有生育潜力的女性的定义。

10. 患者必须没有严重的合并症，这些合并症会妨碍安全给药或完成方案治疗。
11. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内，患者可能未使用任何全身性抗癌治疗（批准或研究药物）。
12. 受照射和未受照射的肿瘤部位必须易于进行肿瘤活检（需要额外的书面同意）。
13. 患者必须隶属于社会保障体系

排除标准：

1. 已知对抗 PD-L1 过敏，包括：

   • 对嵌合抗体、人抗体或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
   • 已知对 CHO 细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏。
2. 孕妇或哺乳期妇女
3. 在过去 5 年中研究的疾病以外的任何恶性肿瘤，皮肤癌除外，例如基底细胞癌或鳞状细胞癌。
4. 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。

5. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）。

   允许留置导管（例如 PleurX）的患者。

6. 不受控制的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或地诺单抗的症状性高钙血症。

   正在接受双膦酸盐治疗或狄诺塞麦专门预防骨骼事件并且没有临床显着高钙血症病史的患者符合条件。 但是，在入组前接受狄诺塞麦治疗的患者必须符合接受双膦酸盐替代治疗的条件，并且愿意在研究期间改用双膦酸盐治疗。

7. 严重的活动性合并症，定义如下：

   • 在注册前的最后 6 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭；
   • 注册前最近 6 个月内发生透壁性心肌梗死；
   • 注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染；
   • 在注册前 30 天内患有不受控制的慢性阻塞性肺病或其他需要住院治疗或无法接受研究治疗的呼吸系统疾病
   • 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎，或胸部 CT 筛查筛查活动性肺炎的证据 放射野（纤维化）中的放射性肺炎病史是允许的。
   • 严重肝病，定义为 Child-Pugh B 级或 C 级肝病的诊断。
   • 已知的 HIV 阳性状态。
   • 终末期肾病（即建议进行透析或透析）。
   • 患有活动性乙型肝炎（定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者。

   既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染患者（定义为 HBsAg 检测阴性且乙型肝炎核心抗原 [抗-HBc] 抗体检测阳性）符合条件 丙型肝炎病毒 (HCV) 阳性患者仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，抗体才符合条件。

8. 自身免疫性或炎症性疾病的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林- Barré 综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎（有关更全面的自身免疫性疾病列表，请参见附录 3） 有自身免疫性甲状腺功能减退症病史并接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者符合条件 1 型糖尿病受控且接受稳定治疗的患者胰岛素方案符合条件 患有白斑病或牛皮癣或严重疾病且在过去 2 年内不需要全身治疗的患者符合条件
9. 位于脑部且具有临床体征和/或软脑膜癌病，或边界模糊使得靶向不可行的转移灶位于脑部且无临床体征的转移灶可包括在内。
10. 脊髓压迫和上腔静脉综合征所需的照射。

11. SABR 照射不应包括位于先前照射结构 3 厘米以内的转移：

    • 脊髓先前受过 > 40 Gy 的照射
    • 臂丛神经先前受过 > 50 Gy 的照射
    • 先前受过 > 45 Gy 照射的小肠、大肠或胃
    • 脑干先前照射到 > 50 Gy
    • 肺先前接受过 V20Gy > 30% 的照射
12. 转移灶局限于胸部中央并需要照射（参见附录 1 中的“禁飞区”：根据肿瘤位置进行 SABR 给药的规则）。

13. 在研究治疗开始前 4 周内和接受研究治疗期间接受的任何经批准的抗癌治疗，包括化学疗法、激素疗法或放射疗法；但是，以下是允许的：

    • 激素替代疗法或口服避孕药
    • 第 1 周期第 1 天前 > 2 周的骨转移姑息性放疗
14. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究期间需要这种减毒活疫苗。
15. 流感疫苗接种应仅在流感季节进行（例如：北半球大约 10 月至 3 月）。 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间，患者不得接种活的减毒流感疫苗（例如 FluMist®）
16. 在第 1 周期第 1 天前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子 [TNF] 药物）治疗，或试验期间对全身免疫抑制药物的预期需求 接受过急性、低剂量、全身免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可能会被纳入研究 吸入皮质类固醇用于治疗慢性阻塞性肺疾病体位性低血压患者使用盐皮质激素（如氟氢可的松），肾上腺皮质功能不全患者使用低剂量皮质类固醇补充剂。
17. 患者已经参加了另一项涉及研究物质的治疗试验，并且在过去 4 周内服用了这种物质。
18. 因地理、社会或心理原因被剥夺自由或受到监护的人，或无法接受试验要求的医疗随访的人

19. 先前使用 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗 PD1 或抗 PDL1 治疗性抗体进行过治疗 仅允许非小细胞肺癌患者接受过抗 PD1 或抗 PDL1 治疗性抗体。 先前接受过抗 PD-1/L1 治疗的受试者必须接受至少 4 个月的治疗。

    既往接受过抗 CTLA-4 治疗的患者可以入组，前提是从最后一剂抗 CTLA-4 到第一剂阿替利珠单抗已经过去至少 5 个半衰期（约 75 天），并且没有抗 CTLA-4 的严重免疫介导不良反应史（NCI CTCAE 3 级和 4 级）

20. 在第 1 周期第 1 天之前的 4 周或药物的五个半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素-α (IFN-α) 和白细胞介素-2 (IL-2)）进行治疗1个