Atezolizumab med stereootaktisk ablativ strålebehandling hos patienter med metastatiske tumorer (SABR-PDL1)

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være 18 år eller ældre.

2. Histologisk eller cytologisk beviste metastatiske solide tumorer, herunder:

   • kolorektal (CRC, mikrosatellit-ustabilitet negativ og positiv) ved behandlingssvigt i henhold til den nuværende standardanbefaling;
   • ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) forbehandlet med mindst én behandlingslinje. Patienter EGFR-mutant kan kun inkluderes, hvis de er blevet behandlet med eller udviklet toksicitet med eller nægtet at blive behandlet med anti-EGFR-terapi; Patienter forbehandlet med anti-PD1 eller anti-PDL1 terapeutiske antistoffer kan kun inkluderes, hvis de har modtaget mindst 4 måneders behandling.;
   • nyrecellekarcinom (RCC) forbehandlet med mindst én linjebehandling med en tyrosinkinasehæmmer.
   • metastatiske sarkomer af enhver type (blødt væv, knogler, GIST'er) forbehandlet med mindst én linje af standardterapi; mindst tre linjer standard TKi skal gives til patienter med GIST'er. Der blev ikke besluttet nogen indskrivningsbegrænsning til visse sarkomsubtyper/grupper i betragtning af den relative sjældenhed af denne sygdomstype, og at immunterapieffektiviteten i visse histologiske subtyper kun er foreløbig.

3. Patienter med mindst:

   • en målbar metastase af RECIST 1.1 kvalificeret til SABR med hensyn til dosisbegrænsninger ved risikoorganer og ≤ 4 cm, og
   • en ikke behandlet målbar metastase med RECIST 1.1. Hvis alle tumorsteder er tilgængelige for SABR, vil et af dem ikke blive behandlet. Metastaser lokaliseret i det proksimale bronchiale træ som defineret i RTOG 0236) eller i hjernen er ikke kvalificerede til SABR-behandling i denne undersøgelse. Det kan dog betragtes som en ikke-behandlet evaluerbar metastase.
4. WHO præstationsstatus på 0-1
5. Evaluering foretaget af en stråleonkolog inden for 45 dage før undersøgelsesregistrering, herunder billeddiagnostik for at dokumentere metastaser (jf. beskrivelse i vurderingssektionen)

6. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 28 dage før den første undersøgelsesbehandling:

   • Absolut neutrofiltal på ≥ 1500/mm3;
   • Lymfocyttal ≥ 500 mm3;
   • Blodplader ≥ 100.000/mm3;
   • Hæmoglobin > 9 gr/dL;
   • Clearance Kreatinin > 60 ml/min;
   • Total bilirubin ≤ 1,5X ULN (medmindre Gilbert hvor 3X ULN er tilladt);
   • Serum ALT og ASAT ≤ 2,5X ULN (medmindre dokumenterede levermetastaser, hvor ≤ 5X ULN er tilladt),
   • ALK ≤ 2,5 ULN (medmindre dokumenterede knogle- eller levermetastaser, hvor ≤ 5X ULN er tilladt).
7. Forventet levetid på mere end 3 måneder
8. Patienter skal være opmærksomme på terapiens undersøgelseskarakter og give skriftligt informeret samtykke.

9. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode suppleret med en barrieremetode eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab. Seksuelt aktive mandlige patienter skal acceptere at bruge kondom, mens de er i SABR-behandling og i mindst 90 dage efter SABR-behandling. Under hensyntagen til det bestrålede område kan brugen af ​​kondom efter SABR-behandling forkortes efter undersøgerens skøn. Også deres kvinder i den fødedygtige potentielle partner bør bruge en yderst effektiv præventionsmetode.

   Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk sterile skal have et negativt serum-β-HCG-graviditetstestresultat inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. En liste over yderst effektive præventionsmetoder og definitionen af ​​en kvinde i den fødedygtige alder findes i kerneprotokollen (afsnit 4.1).

10. Patienter skal være fri for væsentlige komorbide tilstande, der ville udelukke sikker administration eller fuldførelse af protokolbehandling.
11. Patienter må ikke have brugt nogen systemisk anticancerbehandling (godkendt eller forsøgsmiddel) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1.
12. De bestrålede og ikke-bestrålede tumorsteder skal være tilgængelige for tumorbiopsi (yderligere skriftligt samtykke kræves).
13. Patienter skal være tilsluttet et socialt sikringssystem

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi over for anti-PD-L1, herunder:

   • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære, humane eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
   • Kendt overfølsomhed over for CHO-celleprodukter eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.
2. Gravide eller ammende kvinder
3. Enhver anden malignitet end den sygdom, der er undersøgt inden for de seneste 5 år, bortset fra hudkræft såsom BCC eller SCC.
4. Ukontrollerede tumorrelaterede smerter Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastaser, der ikke på nuværende tidspunkt er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere).

   Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

6. Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab.

   Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede. Patienter, der får denosumab før tilmelding, skal dog være berettiget til at modtage bisfosfonat i stedet og villige til at skifte til bisfosfonatbehandling, mens de er i undersøgelsen.

7. Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

   • Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de sidste 6 måneder før registrering;
   • Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før registrering;
   • Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet;
   • Ukontrolleret kronisk obstruktiv lungesygdom eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 30 dage før registrering
   • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af thorax Anamnese med strålingspneumonitis i stråleområdet (fibrose) er tilladt.
   • Alvorlig leversygdom, defineret som en diagnose af Child-Pugh klasse B eller C leversygdom.
   • Kendt HIV-positiv status.
   • Nyresygdom i slutstadiet (dvs. i dialyse eller dialyse er blevet anbefalet).
   • Patienter med aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C.

   Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen [anti-HBc] antistof test) er kvalificerede Patienter positive for hepatitis C virus (HCV) antistoffer er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.

8. Aktiv eller historie med autoimmun eller inflammatorisk sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögren-syndrom, Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis (se bilag 3 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme) Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede Patienter med kontrolleret type 1 diabetes mellitus på en stabil insulinbehandling er berettiget Patienter med vitiligo eller psoriasis eller graves sygdom, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, er berettigede
9. Metastaser lokaliseret til hjernen og med kliniske tegn og/eller leptomingeal carcinomatose eller med utydelige grænser, der gør målretning ikke mulig. Metastaser lokaliseret til hjernen og uden kliniske tegn kan inkluderes.
10. Bestråling påkrævet til kompression af navlen og til superior vena cava syndrom.

11. Bestråling med SABR bør ikke omfatte metastaser lokaliseret inden for 3 cm fra de tidligere bestrålede strukturer:

    • Rygmarven tidligere bestrålet til > 40 Gy
    • Plexus brachialis tidligere bestrålet til > 50 Gy
    • Tyndtarm, tyktarm eller mave tidligere bestrålet til > 45 Gy
    • Hjernestammen tidligere bestrålet til > 50 Gy
    • Lunge tidligere bestrålet med tidligere V20Gy > 30 %
12. Metastaser lokaliseret til den centrale del af brystet og kræver bestråling (se "flueforbudszone" i bilag 1: Regler for SABR-administration i henhold til tumorlokation).

13. Enhver godkendt kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålebehandling, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsesbehandling; dog er følgende tilladt:

    • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
    • Palliativ strålebehandling for knoglemetastaser > 2 uger før cyklus 1, dag 1
14. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen.
15. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (eksempel: ca. oktober til marts på den nordlige halvkugle). Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1, dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen
16. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger før, cyklus 1, eller 1 dag. forventet behov for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom sygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt.
17. Patient, der allerede er indskrevet i et andet terapeutisk forsøg, der involverer et forsøgsstof, og når et sådant stof er blevet taget i løbet af de foregående 4 uger.
18. Personer, der er berøvet deres frihed eller under værgemål, eller for hvem det af geografiske, sociale eller psykologiske årsager ville være umuligt at gennemgå den medicinske opfølgning, som forsøget kræver

19. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer Kun patienter med ikke-småcellet lungekræft må have modtaget anti-PD1- eller anti-PDL1-terapeutiske antistoffer. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget anti-PD-1/L1-behandlinger, skal have modtaget mindst 4 måneders behandling.

    Patienter, der har modtaget tidligere behandling med anti-CTLA-4, kan tilmeldes, forudsat at der er gået mindst 5 halveringstider (ca. 75 dage) fra den sidste dosis af anti-CTLA-4 til den første dosis atezolizumab, og der ikke var nogen historie med alvorlige immunmedierede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3 og 4)

20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon-alfa (IFN-α) og interleukin-2 (IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før cyklus 1, dag 1