Impact de la supplémentation en vitamine D sur les niveaux d'hepcidine et les besoins en transfusion chez les patients chirurgicaux et septiques (DEHEPTRA)

La gestion du sang des patients est devenue un concept important pour les soins périopératoires des patients chirurgicaux et chez les patients septiques, visant à améliorer les résultats. L'hepcidine pourrait être une cible potentielle pour réduire les besoins transfusionnels après une chirurgie abdominale majeure et chez les patients atteints de septicémie. La chirurgie majeure et le sepsis induisent des dérégulations immunitaires complexes, caractérisées par un état pro-inflammatoire (la réaction de phase aiguë postopératoire). Des valeurs excessives d'hepcidine dans des conditions inflammatoires aiguës pourraient représenter une réponse exagérée qui conduit à une anémie ferriprive, une anémie ferriprive fonctionnelle. La supplémentation en vitamine D pourrait constituer une nouvelle stratégie pour moduler l'axe hepcidine-ferroportine-fer dans la chirurgie et l'inflammation aiguë induite par le sepsis. Ainsi, la vitamine D pourrait avoir un impact sur les valeurs d'hepcidine et pourrait réduire les besoins en transfusion.

I. Régulation induite par l'inflammation de l'axe hepcidine-ferroportine-fer

La chirurgie et la septicémie sont associées à une anémie restreinte en fer. Après une chirurgie abdominale majeure et un sepsis, un syndrome inflammatoire prototypique, souvent compliqué par le développement d'une anémie, apparaît. Les cytokines inflammatoires (comme l'interleukine 6) libérées lors d'une infection aiguë modifient le métabolisme du fer en induisant un excès de synthèse d'hepcidine. L'anémie après une chirurgie abdominale majeure et une septicémie peuvent être l'expression d'une érythropoïèse altérée à la suite d'une régulation à la hausse de l'hepcidine. L'hepcidine joue un rôle dans le développement de l'anémie, ainsi que l'inhibition de la production d'érythropoïétine, une durée de vie réduite des érythrocytes et une réponse érythropoïétique émoussée. La carence fonctionnelle en fer est de plus en plus reconnue comme une cause d'anémie chez le patient chirurgical général et chez les patients atteints de septicémie.

Le fer est un élément à deux faces. Tout d'abord, le fer est indispensable à la vie car il est incorporé dans la molécule "respiration" de l'hémoglobine et dans la chaîne respiratoire mitochondriale. D'autre part, le fer est préjudiciable en raison de la génération de stress oxydatif et de sa disponibilité pour la croissance des bactéries. Un faible taux de fer sérique est considéré comme préjudiciable car il entraîne une anémie et un faible apport d'oxygène dans les tissus. La carence en fer et l'anémie sont associées à de mauvais résultats chez les patients chirurgicaux et septiques. De plus, la transfusion est associée à une immunosuppression et à d'autres effets indésirables. Ainsi, d'autres approches de correction de l'anémie sont préconisées, même si elles ne sont pas encore intégrées à la pratique clinique.

L'hepcidine est le régulateur principal du métabolisme du fer et, par conséquent, un modulateur de l'anémie dans les états inflammatoires. L'hepcidine est une protéine de phase aiguë synthétisée dans le foie et qui agit comme une hormone induisant l'hyposidérémie. Il se lie à la ferroportine (un exportateur de fer) et empêche la libération de fer des cellules : empêche l'absorption du fer alimentaire des entérocytes et empêche la libération de fer des macrophages, où il est stocké. Ainsi, l'effet de l'hepcidine serait la séquestration du fer, abaissant les concentrations sériques de fer. Le résultat bénéfique serait une faible disponibilité du fer pour la croissance bactérienne (donc un effet antimicrobien direct) et moins de stress oxydatif. Le résultat préjudiciable est la possibilité limitée de synthèse de nouvelles molécules d'hémoglobine et la survenue d'une anémie. La régulation à la hausse de l'hepcidine, en tant que biomarqueur pro-inflammatoire, caractérise les états inflammatoires aigus et chroniques. L'induction de la synthèse de l'hepcidine peut être la cause de l'érythropoïèse restreinte en fer dans la population chirurgicale et chez les patients atteints de septicémie. L'induction de la synthèse de l'hepcidine peut contribuer au développement de l'anémie, qui est préjudiciable à l'oxygénation des tissus et pourrait augmenter les besoins de transfusion et l'aggravation de la suppression immunitaire après la transfusion sanguine. Dans les modèles animaux d'anémie due à l'inflammation, les souris knock-out pour l'hepcidine présentaient une anémie plus légère et une récupération plus rapide.

Des valeurs excessives de l'hepcidine, hormone régulatrice du fer, provoquent une séquestration intracellulaire du fer et pourraient diminuer la disponibilité du fer pour l'érythropoïèse, conduisant à l'anémie fréquemment rencontrée dans les conditions inflammatoires. L'anémie est non seulement très fréquente chez les patients gravement malades, mais elle est également associée à des taux de transfusion accrus et à de moins bons résultats. L'anémie peut altérer l'apport d'oxygène aux tissus périphériques et imposer une transfusion, qui elle-même comporte le risque d'une suppression immunitaire supplémentaire. Des données récentes ont souligné la nécessité de restreindre autant que possible les transfusions, car la transfusion est associée à une morbidité et une mortalité accrues. Au lieu de cela, des méthodes alternatives pour améliorer l'anémie et améliorer l'apport d'oxygène aux tissus pourraient être bénéfiques.

II. La vitamine D régule à la baisse l'expression de l'hepcidine

La vitamine D est une hormone favorisant la santé des os, qui possède également un large éventail d'activités cellulaires, notamment la différenciation des cellules hématopoïétiques et la régulation à la baisse des cytokines inflammatoires. La vitamine D a des propriétés anti-inflammatoires et immunorégulatrices et le maintien d'un statut adéquat en vitamine D peut jouer un rôle dans la gestion de l'inflammation et de l'immunité. La supplémentation en vitamine D chez les patients atteints d'affections inflammatoires chroniques telles que l'insuffisance rénale chronique améliore les valeurs des marqueurs circulants de l'inflammation et de l'immunité. Récemment, il a été mis en évidence que dans certaines conditions, comme l'insuffisance rénale chronique, l'administration de vitamine D réduit les valeurs d'hepcidine sérique et les besoins en transfusion.

Jusqu'à présent, il n'existe aucune donnée concernant la possibilité qu'en utilisant une supplémentation en vitamine D chez les patients chirurgicaux ou en choc septique, les médecins pourraient cibler l'axe hepcidine-ferroportine-fer pour prévenir la survenue d'anémie et, par conséquent, réduire les besoins transfusionnels. La supplémentation orale en vitamine D abaisse les valeurs d'hepcidine et pourrait augmenter l'érythropoïèse et diminuer l'inflammation.

III. Supplémentation en vitamine D chez les personnes gravement malades. Profil de sécurité

Le potentiel thérapeutique de la vitamine D est un sujet d'intérêt intense. Une forte prévalence de faibles niveaux de vitamine D a été confirmée chez les patients gravement malades. La carence en vitamine D est associée à des taux d'infection plus élevés, à une mortalité à 30 jours et à une mortalité hospitalière chez les patients adultes gravement malades. Au cours d'une maladie grave, la supplémentation en vitamine D a un profil d'innocuité favorable et un mécanisme possible de la supplémentation en vitamine D induisant des effets pléiotropes bactéricides a été suggéré. Pour améliorer le statut en vitamine D, une dose élevée de vitamine D est nécessaire chez les personnes gravement malades, car elles présentent une réponse émoussée à la supplémentation. Des preuves récentes suggèrent que le traitement des patients gravement malades carencés en vitamine D peut améliorer les résultats et la mortalité, éventuellement en renforçant l'immunité innée et l'inhibition des cytokines pro-inflammatoires. D'autres essais cliniques pour explorer les effets de la supplémentation en vitamine D sur le processus de régulation positive des cytokines pro-inflammatoires sont nécessaires.