Vliv suplementace vitaminu D na hladiny hepcidinu a požadavky na transfuzi u chirurgických a septických pacientů (DEHEPTRA)

Krevní management pacientů se stal důležitým konceptem pro perioperační péči o chirurgické pacienty a u septických pacientů s cílem zlepšit výsledky. Hepcidin může být potenciálním cílem pro snížení požadavků na transfuzi po velkých břišních operacích a u pacientů se sepsí. Velké operace a sepse vyvolávají komplexní imunitní dysregulace, charakterizované prozánětlivým stavem (pooperační reakce akutní fáze). Nadměrné hodnoty hepcidinu u akutních zánětlivých stavů mohou představovat přehnanou odpověď, která vede k anémii se sekvestrací železa, funkční anémii z nedostatku železa. Suplementace vitaminu D by mohla představovat novou strategii modulace osy hepcidin-ferroportin-železo v chirurgii a akutním zánětu vyvolaném sepsí. Vitamin D by tedy mohl ovlivnit hodnoty hepcidinu a mohl by snížit potřebu transfuze.

I. Zánětem indukovaná regulace osy hepcidin-ferroportin-železo

Chirurgie a sepse jsou spojeny s anémií s omezením železa. Po velkých břišních operacích a sepsi se objevuje prototypický zánětlivý syndrom, často komplikovaný rozvojem anémie. Zánětlivé cytokiny (jako interleukin 6) uvolněné během akutní infekce mění metabolismus železa indukcí nadměrné syntézy hepcidinu. Anémie po velké břišní operaci a sepsi může být projevem poruchy erytropoézy v důsledku up-regulace hepcidinu. Hepcidin hraje roli ve vývoji anémie spolu s inhibicí produkce erytropoetinu, zkrácenou životností erytrocytů a oslabenou erytropoetickou odpovědí. Funkční nedostatek železa je stále více uznáván jako příčina anémie u běžných chirurgických pacientů a u pacientů se sepsí.

Železo je dvoutvárný prvek. Za prvé, železo je nezbytné pro život, protože je začleněno do „dýchací“ molekuly hemoglobinu a do mitochondriálního dýchacího řetězce. Na druhé straně je železo škodlivé kvůli vytváření oxidačního stresu a jeho dostupnosti pro růst bakterií. Nízká hladina železa v séru je považována za škodlivou, protože vede k anémii a nízkému dodávání kyslíku do tkání. Nedostatek železa a anémie jsou spojeny se špatnými výsledky u chirurgických a septických pacientů. Transfuze je také spojena se supresí imunity a dalšími nežádoucími reakcemi. Proto jsou prosazovány jiné přístupy ke korekci anémie, i když zatím nejsou součástí klinické praxe.

Hepcidin je hlavním regulátorem metabolismu železa, a tudíž modulátorem anémie ve stavech zánětu. Hepcidin je protein akutní fáze syntetizovaný v játrech, který působí jako hormon vyvolávající hyposideremii. Váže se na ferroportin (vývozce železa) a zabraňuje uvolňování železa z buněk: zabraňuje vstřebávání železa z potravy z enterocytů a brání uvolňování železa z makrofágů, kde se ukládá. Účinek hepcidinu by tedy byl sekvestrace železa, což by snížilo koncentrace železa v séru. Příznivým výsledkem by byla nízká dostupnost železa pro růst bakterií (tedy přímý antimikrobiální účinek) a menší oxidační stres. Škodlivým výsledkem je omezená možnost syntézy nových molekul hemoglobinu a výskyt anémie. Up-regulace hepcidinu jako prozánětlivého biomarkeru charakterizuje akutní i chronické zánětlivé stavy. Indukce syntézy hepcidinu může být příčinou erytropoézy omezené na železo u chirurgické populace au pacientů se sepsí. Indukce syntézy hepcidinu může přispět k rozvoji anémie, která je škodlivá pro okysličení tkání a může zvýšit požadavky na transfuzi a zhoršit supresi imunity po krevní transfuzi. Na zvířecích modelech anémie v důsledku zánětu měly myši s knockoutem hepcidinu mírnější anémii a rychlejší zotavení.

Nadměrné hodnoty hormonu regulujícího železo hepcidinu způsobují intracelulární sekvestraci železa a mohou snížit dostupnost železa pro erytropoézu, což vede k anémii, se kterou se často setkáváme u zánětlivých stavů. Anémie je nejen velmi častá u kriticky nemocných pacientů, ale je spojena se zvýšeným počtem transfuzí a horšími výsledky. Anémie může zhoršit dodávku kyslíku do periferních tkání a vynutit si transfuzi, která sama o sobě nese riziko další imunitní suprese. Nedávné údaje zdůrazňují potřebu co nejvíce omezit transfuze, protože transfuze je spojena se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Místo toho mohou být prospěšné alternativní metody pro zlepšení anémie a zlepšení dodávky kyslíku do tkání.

II. Vitamin D snižuje expresi hepcidinu

Vitamin D je hormon podporující zdraví kostí, který má také širokou škálu buněčných aktivit včetně diferenciace hematopoetických buněk a down-regulace zánětlivých cytokinů. Vitamin D má protizánětlivé a imunoregulační vlastnosti a udržování adekvátního stavu vitaminu D může hrát roli při zvládání zánětu a imunity. Suplementace vitaminu D u pacientů s chronickými zánětlivými stavy, jako je chronické onemocnění ledvin, zlepšuje hodnoty cirkulujících markerů zánětu a imunity. Nedávno bylo zdůrazněno, že u určitých stavů, jako je chronické onemocnění ledvin, podávání vitaminu D snižuje hodnoty sérového hepcidinu a potřebu transfuze.

Dosud nejsou k dispozici žádné údaje o možnosti, že by pomocí suplementace vitaminu D u pacientů s chirurgickým nebo septickým šokem mohli lékaři zaměřit osu hepcidin-ferroportin-železo, aby zabránili výskytu anémie, a tím snížili potřebu transfuze. Perorální suplementace vitaminu D snižuje hodnoty hepcidinu a může zvýšit erytropoézu a snížit zánět.

III. Suplementace vitaminu D u kriticky nemocných. Bezpečnostní profil

Terapeutický potenciál vitaminu D je tématem intenzivního zájmu. U kriticky nemocných pacientů byla potvrzena vysoká prevalence nízkých hladin vitaminu D. Nedostatek vitaminu D je spojen s vyšší mírou infekcí, 30denní mortalitou a hospitalizací u dospělých kriticky nemocných pacientů. Během kritického onemocnění má suplementace vitaminu D příznivý bezpečnostní profil a byl navržen možný mechanismus suplementace vitaminu D při indukci baktericidních pleiotropních účinků. Ke zlepšení stavu vitaminu D je u kriticky nemocných vyžadována vysoká dávka vitaminu D, protože tito lidé vykazují na suplementaci tupou reakci. Nedávné důkazy naznačují, že léčba kriticky nemocných pacientů s deficitem vitaminu D může zlepšit výsledky a mortalitu, pravděpodobně prostřednictvím posílení vrozené imunity a inhibice prozánětlivých cytokinů. Jsou zapotřebí další klinické studie ke zkoumání účinků suplementace vitaminem D na proces upregulace prozánětlivých cytokinů.