Inverkan av vitamin D-tillskott på hepcidinnivåer och transfusionskrav hos kirurgiska och septiska patienter (DEHEPTRA)

Patientblodhantering har blivit ett viktigt koncept för den perioperativa vården av kirurgiska patienter och hos septiska patienter, i syfte att förbättra resultaten. Hepcidin kan vara ett potentiellt mål för att minska transfusionsbehovet efter större bukkirurgi och hos patienter med sepsis. Större operationer och sepsis inducerar komplexa immunförändringar, kännetecknat av ett pro-inflammatoriskt tillstånd (den postoperativa akuta fasreaktionen). Överskott av hepcidinvärden vid akuta inflammatoriska tillstånd kan representera ett överdrivet svar som leder till järnbindningsanemi, en funktionell järnbristanemi. Vitamin D-tillskott kan utgöra en ny strategi för att modulera hepcidin-ferroportin-järnaxeln vid kirurgi och sepsis-inducerad akut inflammation. Således kan D-vitamin påverka hepcidinvärdena och kan minska transfusionsbehovet.

I. Inflammationsinducerad reglering av hepcidin-ferroportin-järnaxeln

Kirurgi och sepsis är förknippade med järnbegränsad anemi. Efter större bukkirurgi och sepsis uppträder ett prototypiskt inflammatoriskt syndrom, ofta komplicerat av utvecklingen av anemi. Inflammatoriska cytokiner (som interleukin 6) som frisätts under akut infektion förändrar järnmetabolismen genom att inducera överskottssyntes av hepcidin. Anemi efter större bukkirurgi och sepsis kan vara ett uttryck för försämrad erytropoes som ett resultat av hepcidinuppreglering. Hepcidin spelar en roll i utvecklingen av anemi, tillsammans med hämning av erytropoietinproduktionen, en minskad livslängd för erytrocyter och ett trubbigt erytropoetiskt svar. Funktionell järnbrist erkänns i allt högre grad som en orsak till anemi hos den allmänna kirurgiska patienten och hos patienter med sepsis.

Järn är ett tvåsidigt element. För det första är järn väsentligt för att leva eftersom det ingår i den "andande" molekylen hemoglobin och i mitokondriernas andningskedja. Å andra sidan är järn skadligt på grund av genereringen av oxidativ stress och dess tillgänglighet för odling av bakterier. Låg järnnivå i serum anses vara skadlig eftersom det leder till anemi och låg syretillförsel i vävnaden. Järnbrist och anemi är förknippade med dåliga resultat hos kirurgiska och septiska patienter. Transfusion är också associerad med immunsuppression och andra biverkningar. Sålunda förespråkas andra metoder för att korrigera anemi, även om de ännu inte ingår i den kliniska praxisen.

Hepcidin är huvudregulatorn för järnmetabolism och därmed en modulator av anemi vid inflammationstillstånd. Hepcidin är ett akutfasprotein som syntetiseras i levern och som fungerar som ett hyposideremiinducerande hormon. Det binder till ferroportin (en järnexportör) och förhindrar frisättning av järn från cellerna: förhindrar absorption av järn från enterocyter och förhindrar järnfrisättning från makrofager, där det lagras. Således skulle effekten av hepcidin vara järnbindning, vilket sänker serumjärnkoncentrationerna. Det fördelaktiga resultatet skulle vara en låg tillgänglighet av järn för bakterietillväxt (därmed en direkt antimikrobiell effekt) och mindre oxidativ stress. Det skadliga resultatet är den begränsade möjligheten för syntes av nya hemoglobinmolekyler och uppkomsten av anemi. Uppregleringen av hepcidin, som en pro-inflammatorisk biomarkör, kännetecknar både akuta och kroniska inflammatoriska tillstånd. Induktionen av hepcidinsyntes kan vara orsaken till den järnbegränsade erytropoesen i den kirurgiska populationen och hos patienter med sepsis. Induktionen av hepcidinsyntes kan bidra till utvecklingen av anemi, vilket är skadligt för vävnadssyresättningen och kan öka transfusionsbehoven och försämringen av immunförsvaret efter blodtransfusion. I djurmodeller av anemi på grund av inflammation, hade hepcidin knockout-möss mildare anemi och snabbare återhämtning.

Övervärden av det järnreglerande hormonet hepcidin orsakar intracellulär bindning av järn och kan minska tillgängligheten av järn för erytropoes, vilket leder till den anemi som ofta förekommer vid inflammatoriska tillstånd. Anemi är inte bara mycket vanligt bland kritiskt sjuka patienter, utan är förknippat med ökade transfusionshastigheter och sämre resultat. Anemi kan försämra syretillförseln till perifera vävnader och medföra transfusion, vilket i sig medför risken för ytterligare immundämpning. Nya data har betonat behovet av att begränsa transfusioner så mycket som möjligt, eftersom transfusion är förknippat med ökad sjuklighet och dödlighet. Istället kan alternativa metoder för att förbättra anemi och förbättra vävnadssyretillförseln vara fördelaktiga.

II. D-vitamin nedreglerar hepcidinuttrycket

Vitamin D är ett hormon som främjar benhälsa, som också har ett brett utbud av cellulära aktiviteter inklusive differentiering av hematopoetiska celler och nedreglering av inflammatoriska cytokiner. Vitamin D har antiinflammatoriska och immunreglerande egenskaper och upprätthållandet av adekvat vitamin D-status kan spela en roll för att hantera inflammation och immunitet. D-vitamintillskott hos patienter med kroniska inflammatoriska tillstånd som kronisk njursjukdom förbättrar värdena av cirkulerande markörer för inflammation och immunitet. Nyligen har det framhållits att under vissa tillstånd, såsom kronisk njursjukdom, minskar administrering av vitamin D serumhepcidinvärden och transfusionsbehov.

Hittills finns det inga data om möjligheten att läkarna genom att använda D-vitamintillskott hos patienter med kirurgisk eller septisk chock skulle kunna rikta in sig på hepcidin-ferroportin-järnaxeln för att förhindra uppkomsten av anemi och därmed minska transfusionsbehoven. Oralt D-vitamintillskott sänker hepcidinvärdena och kan öka erytropoesen och minska inflammationen.

III. D-vitamintillskott hos kritiskt sjuka. Säkerhetsprofil

Den terapeutiska potentialen av vitamin D är ett ämne av intensivt intresse. En hög förekomst av låga D-vitaminnivåer har bekräftats hos patienter som är kritiskt sjuka. D-vitaminbrist är associerad med högre infektionsfrekvens, 30-dagarsdödlighet och dödlighet på sjukhus hos vuxna kritiskt sjuka patienter. Under kritisk sjukdom har D-vitamintillskott en gynnsam säkerhetsprofil och en möjlig mekanism för D-vitamintillskott för att inducera bakteriedödande pleiotropa effekter har föreslagits. För att förbättra D-vitaminstatusen krävs höga doser D-vitamin hos kritiskt sjuka, eftersom de uppvisar ett trubbigt svar på tillskott. Nya bevis tyder på att behandling av kritiskt sjuka patienter med D-vitaminbrist kan förbättra resultat och dödlighet, möjligen genom att stärka medfödd immunitet och hämning av proinflammatoriska cytokiner. Ytterligare kliniska prövningar för att utforska effekterna av vitamin D-tillskott på uppregleringsprocessen av proinflammatoriska cytokiner behövs.