Einfluss der Vitamin-D-Supplementierung auf den Hepcidinspiegel und den Transfusionsbedarf bei chirurgischen und septischen Patienten (DEHEPTRA)

Patient Blood Management ist zu einem wichtigen Konzept für die perioperative Versorgung von chirurgischen Patienten und bei septischen Patienten geworden, mit dem Ziel, die Ergebnisse zu verbessern. Hepcidin könnte ein potenzielles Ziel sein, um den Transfusionsbedarf nach größeren Bauchoperationen und bei Patienten mit Sepsis zu reduzieren. Größere Operationen und Sepsis induzieren komplexe Immundysregulationen, die durch einen proinflammatorischen Zustand (die postoperative Akut-Phase-Reaktion) gekennzeichnet sind. Überschüssige Hepcidinwerte bei akuten Entzündungszuständen könnten eine übertriebene Reaktion darstellen, die zu einer Eisensequestrationsanämie, einer funktionellen Eisenmangelanämie, führt. Die Vitamin-D-Supplementierung könnte eine neue Strategie zur Modulation der Hepcidin-Ferroportin-Eisen-Achse bei Operationen und Sepsis-induzierten akuten Entzündungen darstellen. Daher könnte Vitamin D die Hepcidinwerte beeinflussen und den Transfusionsbedarf verringern.

I. Entzündungsinduzierte Regulation der Hepcidin-Ferroportin-Eisen-Achse

Chirurgie und Sepsis sind mit eisenbeschränkter Anämie verbunden. Nach großen Bauchoperationen und Sepsis tritt ein prototypisches entzündliches Syndrom auf, das oft durch die Entwicklung einer Anämie kompliziert wird. Entzündliche Zytokine (wie Interleukin 6), die während einer akuten Infektion freigesetzt werden, verändern den Eisenstoffwechsel, indem sie eine übermäßige Synthese von Hepcidin induzieren. Anämien nach großen Bauchoperationen und Sepsis können Ausdruck einer gestörten Erythropoese als Folge einer Hepcidin-Hochregulation sein. Hepcidin spielt eine Rolle bei der Entwicklung von Anämie, zusammen mit der Hemmung der Erythropoietin-Produktion, einer verringerten Lebensdauer von Erythrozyten und einer abgeschwächten erythropoetischen Reaktion. Funktioneller Eisenmangel wird zunehmend als Ursache von Anämie bei allgemein chirurgischen Patienten und bei Patienten mit Sepsis erkannt.

Eisen ist ein zweiseitiges Element. Erstens ist Eisen lebensnotwendig, da es in das „atmende“ Molekül Hämoglobin und in die mitochondriale Atmungskette eingebaut wird. Andererseits ist Eisen aufgrund der Erzeugung von oxidativem Stress und seiner Verfügbarkeit für das Wachstum von Bakterien schädlich. Ein niedriger Eisenspiegel im Serum wird als schädlich angesehen, da er zu Anämie und geringer Sauerstoffversorgung des Gewebes führt. Eisenmangel und Anämie sind mit schlechten Ergebnissen bei chirurgischen und septischen Patienten verbunden. Transfusionen sind auch mit Immunsuppression und anderen Nebenwirkungen verbunden. Daher werden andere Ansätze zur Korrektur von Anämie befürwortet, obwohl sie noch nicht in die klinische Praxis aufgenommen wurden.

Hepcidin ist der Hauptregulator des Eisenstoffwechsels und damit ein Modulator der Anämie bei Entzündungszuständen. Hepcidin ist ein Akute-Phase-Protein, das in der Leber synthetisiert wird und als Hyposiderämie-induzierendes Hormon wirkt. Es bindet an Ferroportin (ein Eisenexporteur) und verhindert die Freisetzung von Eisen aus den Zellen: verhindert die Aufnahme von Nahrungseisen aus Enterozyten und die Eisenfreisetzung aus Makrophagen, wo es gespeichert wird. Somit wäre die Wirkung von Hepcidin eine Eisensequestrierung, wodurch die Eisenkonzentrationen im Serum gesenkt würden. Das vorteilhafte Ergebnis wäre eine geringe Verfügbarkeit von Eisen für das Bakterienwachstum (also eine direkte antimikrobielle Wirkung) und weniger oxidativer Stress. Die nachteilige Folge ist die eingeschränkte Möglichkeit zur Synthese neuer Hämoglobinmoleküle und das Auftreten von Blutarmut. Die Hochregulierung von Hepcidin als entzündungsfördernder Biomarker charakterisiert sowohl akute als auch chronische Entzündungszustände. Die Induktion der Hepcidinsynthese kann die Ursache für die Eisen-eingeschränkte Erythropoese in der chirurgischen Population und bei Patienten mit Sepsis sein. Die Induktion der Hepcidinsynthese kann zur Entwicklung einer Anämie beitragen, die sich nachteilig auf die Sauerstoffversorgung des Gewebes auswirkt und den Transfusionsbedarf und die Verschlechterung der Immunsuppression nach einer Bluttransfusion erhöhen könnte. In Tiermodellen von Anämie aufgrund einer Entzündung hatten Hepcidin-Knockout-Mäuse eine mildere Anämie und eine schnellere Genesung.

Überschüssige Werte des eisenregulierenden Hormons Hepcidin verursachen eine intrazelluläre Eisensequestrierung und können die Verfügbarkeit von Eisen für die Erythropoese verringern, was zu einer Anämie führt, die häufig bei entzündlichen Erkrankungen auftritt. Anämie ist nicht nur bei kritisch kranken Patienten sehr häufig, sondern ist mit erhöhten Transfusionsraten und schlechteren Ergebnissen verbunden. Anämie kann die Sauerstoffversorgung peripherer Gewebe beeinträchtigen und eine Transfusion erforderlich machen, was wiederum das Risiko einer weiteren Immunsuppression birgt. Jüngste Daten haben die Notwendigkeit betont, Transfusionen so weit wie möglich einzuschränken, da Transfusionen mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden sind. Stattdessen könnten alternative Methoden zur Verbesserung der Anämie und zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Gewebes von Vorteil sein.

II. Vitamin D reguliert die Hepcidin-Expression herunter

Vitamin D ist ein die Knochengesundheit förderndes Hormon, das auch ein breites Spektrum an zellulären Aktivitäten hat, einschließlich der Differenzierung hämatopoetischer Zellen und der Herunterregulierung von entzündlichen Zytokinen. Vitamin D hat entzündungshemmende und immunregulierende Eigenschaften, und die Aufrechterhaltung eines angemessenen Vitamin-D-Status kann eine Rolle bei der Behandlung von Entzündungen und Immunität spielen. Eine Vitamin-D-Ergänzung bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen wie chronischer Nierenerkrankung verbessert die Werte zirkulierender Entzündungs- und Immunitätsmarker. Kürzlich wurde hervorgehoben, dass die Verabreichung von Vitamin D unter bestimmten Bedingungen, wie chronischer Nierenerkrankung, die Hepcidinwerte im Serum und den Transfusionsbedarf reduziert.

Bisher gibt es keine Daten über die Möglichkeit, dass die Ärzte durch die Einnahme von Vitamin D bei Patienten mit chirurgischem Schock oder septischem Schock gezielt auf die Hepcidin-Ferroportin-Eisen-Achse abzielen könnten, um das Auftreten einer Anämie zu verhindern und somit den Transfusionsbedarf zu reduzieren. Eine orale Vitamin-D-Supplementierung senkt die Hepcidinwerte und könnte die Erythropoese erhöhen und Entzündungen verringern.

III. Vitamin-D-Supplementierung bei Schwerkranken. Sicherheitsprofil

Das therapeutische Potenzial von Vitamin D ist ein Thema von großem Interesse. Bei kritisch kranken Patienten wurde eine hohe Prävalenz niedriger Vitamin-D-Spiegel bestätigt. Vitamin-D-Mangel ist mit höheren Infektionsraten, 30-Tage-Sterblichkeit und Krankenhaussterblichkeit bei erwachsenen kritisch kranken Patienten verbunden. Während einer kritischen Erkrankung hat die Vitamin-D-Ergänzung ein günstiges Sicherheitsprofil, und ein möglicher Mechanismus der Vitamin-D-Ergänzung bei der Induktion bakterizider pleiotroper Wirkungen wurde vorgeschlagen. Um den Vitamin-D-Status zu verbessern, ist bei Schwerkranken eine hochdosierte Vitamin-D-Gabe erforderlich, da diese nur stumpf auf eine Supplementierung ansprechen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Behandlung kritisch kranker Patienten mit Vitamin-D-Mangel die Ergebnisse und die Mortalität verbessern kann, möglicherweise durch die Stärkung der angeborenen Immunität und die Hemmung proinflammatorischer Zytokine. Weitere klinische Studien zur Untersuchung der Auswirkungen einer Vitamin-D-Supplementierung auf den Hochregulationsprozess proinflammatorischer Zytokine sind erforderlich.