Påvirkning av vitamin D-tilskudd på hepcidinnivåer og transfusjonskrav hos kirurgiske og septiske pasienter (DEHEPTRA)

Pasientblodbehandling har blitt et viktig konsept for perioperativ behandling av kirurgiske pasienter og hos septiske pasienter, med sikte på å forbedre resultatene. Hepcidin kan være et potensielt mål for å redusere transfusjonsbehovet etter større abdominal kirurgi og hos pasienter med sepsis. Store kirurgiske inngrep og sepsis induserer komplekse immunforstyrrelser, preget av en pro-inflammatorisk tilstand (den postoperative akutte fasereaksjonen). For høye hepcidinverdier ved akutte inflammatoriske tilstander kan representere en overdreven respons som fører til jern-sekvestreringsanemi, en funksjonell jernmangelanemi. Vitamin D-tilskudd kan utgjøre en ny strategi for å modulere hepcidin-ferroportin-jern-aksen ved kirurgi og sepsis-indusert akutt betennelse. Vitamin D kan derfor påvirke hepcidinverdiene og redusere transfusjonsbehovet.

I. Betennelsesindusert regulering av hepcidin-ferroportin-jernaksen

Kirurgi og sepsis er assosiert med jernbegrenset anemi. Etter større abdominal kirurgi og sepsis oppstår et prototypisk inflammatorisk syndrom, ofte komplisert av utvikling av anemi. Inflammatoriske cytokiner (som interleukin 6) frigitt under akutt infeksjon endrer jernmetabolismen ved å indusere overflødig syntese av hepcidin. Anemi etter større abdominal kirurgi og sepsis kan være uttrykk for nedsatt erytropoese som følge av hepcidin oppregulering. Hepcidin spiller en rolle i utviklingen av anemi, sammen med hemming av erytropoietinproduksjon, redusert levetid for erytrocytter og en sløv erytropoietisk respons. Funksjonell jernmangel er i økende grad anerkjent som årsak til anemi hos den generelle kirurgiske pasienten og hos pasienter med sepsis.

Jern er et tosidig element. For det første er jern essensielt for å leve ettersom det er inkorporert i det "pustende" molekylet hemoglobin og i mitokondriell respirasjonskjede. På den annen side er jern skadelig på grunn av generering av oksidativt stress og dets tilgjengelighet for vekst av bakterier. Lavt serumjernnivå anses som skadelig da det fører til anemi og lav oksygentilførsel i vevet. Jernmangel og anemi er assosiert med dårlige resultater hos kirurgiske og septiske pasienter. Transfusjon er også assosiert med immunundertrykkelse og andre bivirkninger. Derfor anbefales andre tilnærminger til korrigering av anemi, selv om de ennå ikke er inkludert i den kliniske praksisen.

Hepcidin er hovedregulatoren for jernmetabolisme og dermed en modulator av anemi i betennelsestilstander. Hepcidin er et akuttfaseprotein syntetisert i leveren og som fungerer som et hyposideremia-induserende hormon. Det binder seg til ferroportin (en jerneksportør) og forhindrer frigjøring av jern fra cellene: forhindrer absorpsjon av diettjern fra enterocytter og forhindrer frigjøring av jern fra makrofager, hvor det lagres. Effekten av hepcidin vil således være jernbinding, og senke serumjernkonsentrasjonene. Det gunstige resultatet ville være lav tilgjengelighet av jern for bakterievekst (dermed en direkte antimikrobiell effekt) og mindre oksidativt stress. Det skadelige resultatet er den begrensede muligheten for syntese av nye hemoglobinmolekyler og forekomsten av anemi. Oppreguleringen av hepcidin, som en pro-inflammatorisk biomarkør, karakteriserer både akutte og kroniske inflammatoriske tilstander. Induksjon av hepcidinsyntese kan være årsaken til den jernbegrensede erytropoesen i den kirurgiske befolkningen og hos pasienter med sepsis. Induksjon av hepcidinsyntese kan bidra til utvikling av anemi, som er skadelig for oksygenering av vev og kan øke transfusjonsbehovet og forverring av immunundertrykkelse etter blodtransfusjon. I dyremodeller av anemi på grunn av betennelse, hadde hepcidin knockout-mus mildere anemi og raskere restitusjon.

Overskuddsverdier av det jernregulerende hormonet hepcidin forårsaker intracellulær sekvestrering av jern og kan redusere tilgjengeligheten av jern for erytropoese, noe som fører til anemi som ofte oppstår ved inflammatoriske tilstander. Anemi er ikke bare svært hyppig blant kritisk syke pasienter, men er assosiert med økt transfusjonshastighet og dårligere utfall. Anemi kan svekke oksygentilførselen til perifert vev og påtvinge transfusjon, som i seg selv medfører risiko for ytterligere immunundertrykkelse. Nyere data har understreket behovet for å begrense transfusjoner så mye som mulig, da transfusjon er forbundet med økt sykelighet og dødelighet. I stedet kan alternative metoder for å forbedre anemi og forbedre vevsoksygentilførsel være fordelaktig.

II. Vitamin D nedregulerer hepcidinekspresjonen

Vitamin D er et hormon som fremmer beinhelse, som også har et bredt spekter av cellulære aktiviteter, inkludert differensiering av hematopoietiske celler og nedregulering av inflammatoriske cytokiner. Vitamin D har anti-inflammatoriske og immunregulerende egenskaper, og opprettholdelse av tilstrekkelig vitamin D-status kan spille en rolle i å håndtere betennelse og immunitet. Vitamin D-tilskudd hos pasienter med kroniske inflammatoriske tilstander som kronisk nyresykdom forbedrer verdiene til sirkulerende markører for betennelse og immunitet. Nylig har det blitt fremhevet at under visse tilstander, som kronisk nyresykdom, reduserer administrering av vitamin D serumhepcidinverdier og transfusjonsbehov.

Til nå er det ingen data om muligheten for at ved å bruke vitamin D-tilskudd hos pasienter med kirurgisk eller septisk sjokk, kan legene målrette mot hepcidin-ferroportin-jern-aksen for å forhindre forekomst av anemi og dermed redusere transfusjonsbehov. Oralt vitamin D-tilskudd senker hepcidinverdiene og kan øke erytropoesen og redusere betennelsen.

III. Vitamin D-tilskudd hos kritisk syke. Sikkerhetsprofil

Det terapeutiske potensialet til vitamin D er et tema av intens interesse. En høy forekomst av lave vitamin D-nivåer er bekreftet hos pasienter som er kritisk syke. Vitamin D-mangel er assosiert med høyere infeksjonsrater, 30-dagers dødelighet og sykehusdødelighet hos voksne kritisk syke pasienter. Under kritisk sykdom har vitamin D-tilskudd en gunstig sikkerhetsprofil og en mulig mekanisme for vitamin D-tilskudd for å indusere bakteriedrepende pleiotropiske effekter har blitt foreslått. For å forbedre vitamin D-status, kreves høye doser vitamin D hos kritisk syke, da de viser en sløv respons på tilskudd. Nyere bevis tyder på at behandling av kritisk syke pasienter med vitamin D-mangel kan forbedre utfall og dødelighet, muligens gjennom å styrke medfødt immunitet og hemming av proinflammatoriske cytokiner. Ytterligere kliniske studier for å utforske effekten av vitamin D-tilskudd på oppreguleringsprosessen til proinflammatoriske cytokiner er nødvendig.