Влияние добавок витамина D на уровни гепсидина и потребность в переливании крови у хирургических и септических пациентов (DEHEPTRA)

Управление кровью пациента стало важной концепцией периоперационного ухода за хирургическими пациентами и пациентами с сепсисом, направленной на улучшение результатов. Гепсидин может быть потенциальной мишенью для снижения потребности в переливании крови после крупных абдоминальных операций и у пациентов с сепсисом. Обширные хирургические вмешательства и сепсис вызывают сложные нарушения регуляции иммунитета, характеризующиеся провоспалительным состоянием (послеоперационная острофазовая реакция). Избыточные значения гепсидина при острых воспалительных состояниях могут представлять преувеличенный ответ, который приводит к железо-секвестрационной анемии, функциональной железодефицитной анемии. Добавление витамина D может стать новой стратегией модуляции оси гепсидин-ферропортин-железо в хирургии и остром воспалении, вызванном сепсисом. Таким образом, витамин D может влиять на уровень гепсидина и может снижать потребность в переливании крови.

I. Индуцированная воспалением регуляция оси гепсидин-ферропортин-железо

Хирургия и сепсис связаны с железодефицитной анемией. После обширных абдоминальных операций и сепсиса появляется прототипический воспалительный синдром, нередко осложняющийся развитием анемии. Воспалительные цитокины (такие как интерлейкин 6), высвобождаемые во время острой инфекции, изменяют метаболизм железа, вызывая избыточный синтез гепсидина. Анемия после обширных абдоминальных операций и сепсиса может быть проявлением нарушения эритропоэза в результате повышающей регуляции гепсидина. Гепсидин играет роль в развитии анемии вместе с ингибированием продукции эритропоэтина, уменьшением продолжительности жизни эритроцитов и притуплением эритропоэтической реакции. Функциональный дефицит железа все чаще признается причиной анемии у пациентов общей хирургии и у больных с сепсисом.

Железо — двуликий элемент. Во-первых, железо необходимо для жизни, так как оно включено в «дышащую» молекулу гемоглобина и в митохондриальную дыхательную цепь. С другой стороны, железо вредно из-за возникновения окислительного стресса и его доступности для роста бактерий. Низкий уровень железа в сыворотке считается вредным, поскольку он приводит к анемии и снижению доставки кислорода к тканям. Дефицит железа и анемия связаны с неблагоприятными исходами у хирургических и септических пациентов. Кроме того, переливание связано с подавлением иммунитета и другими побочными реакциями. Таким образом, пропагандируются другие подходы к коррекции анемии, хотя еще не вошедшие в клиническую практику.

Гепсидин является основным регулятором метаболизма железа и, следовательно, модулятором анемии при воспалениях. Гепсидин представляет собой белок острой фазы, синтезируемый в печени и действующий как гормон, индуцирующий гипосидеремию. Он связывается с ферропортином (экспортером железа) и препятствует высвобождению железа из клеток: предотвращает всасывание пищевого железа из энтероцитов и препятствует высвобождению железа из макрофагов, где оно хранится. Таким образом, эффектом гепсидина будет секвестрация железа, что приведет к снижению концентрации железа в сыворотке крови. Положительным результатом будет низкая доступность железа для роста бактерий (таким образом, прямой антимикробный эффект) и меньший окислительный стресс. Пагубным результатом является ограничение возможности синтеза новых молекул гемоглобина и возникновение анемии. Активация гепсидина как провоспалительного биомаркера характеризует как острые, так и хронические воспалительные состояния. Индукция синтеза гепсидина может быть причиной ограниченного железом эритропоэза у хирургов и у пациентов с сепсисом. Индукция синтеза гепсидина может способствовать развитию анемии, которая вредна для оксигенации тканей и может увеличить потребность в переливании крови и усугубить иммуносупрессию после переливания крови. В животных моделях анемии, вызванной воспалением, мыши с нокаутом гепсидина имели более легкую анемию и более быстрое выздоровление.

Избыточные значения железорегулирующего гормона гепсидина вызывают внутриклеточную секвестрацию железа и могут снижать доступность железа для эритропоэза, что приводит к анемии, часто встречающейся при воспалительных состояниях. Анемия не только очень часто встречается у пациентов в критическом состоянии, но и связана с увеличением частоты переливаний и худшими исходами. Анемия может нарушать доставку кислорода к периферическим тканям и требовать переливания крови, что само по себе несет риск дальнейшего подавления иммунитета. Недавние данные подчеркивают необходимость максимально ограничить трансфузии, поскольку трансфузии связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью. Вместо этого могут быть полезны альтернативные методы лечения анемии и улучшения доставки кислорода к тканям.

II. Витамин D подавляет экспрессию гепсидина

Витамин D является гормоном, способствующим здоровью костей, который также обладает широким спектром клеточной активности, включая дифференцировку гемопоэтических клеток и подавление воспалительных цитокинов. Витамин D обладает противовоспалительными и иммунорегулирующими свойствами, и поддержание адекватного статуса витамина D может играть роль в управлении воспалением и иммунитетом. Добавка витамина D у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями, такими как хроническая болезнь почек, улучшает значения циркулирующих маркеров воспаления и иммунитета. Недавно было подчеркнуто, что при определенных состояниях, таких как хроническое заболевание почек, введение витамина D снижает уровень гепсидина в сыворотке крови и потребность в переливании крови.

До сих пор нет данных о возможности того, что, используя добавки витамина D у хирургических пациентов или пациентов с септическим шоком, врачи могли бы воздействовать на ось гепсидин-ферропортин-железо, чтобы предотвратить возникновение анемии и, следовательно, уменьшить потребность в переливании крови. Пероральный прием витамина D снижает уровень гепсидина и может усиливать эритропоэз и уменьшать воспаление.

III. Дополнительный прием витамина D у тяжелобольных. Профиль безопасности

Терапевтический потенциал витамина D вызывает большой интерес. Высокая распространенность низкого уровня витамина D была подтверждена у пациентов в критическом состоянии. Дефицит витамина D связан с более высоким уровнем инфицирования, 30-дневной смертностью и внутрибольничной смертностью у взрослых пациентов в критическом состоянии. Во время критических состояний добавки витамина D имеют благоприятный профиль безопасности, и был предложен возможный механизм добавок витамина D, вызывающих бактерицидные плейотропные эффекты. Для улучшения статуса витамина D больным в критическом состоянии требуются высокие дозы витамина D, поскольку они проявляют притупленную реакцию на добавки. Недавние данные свидетельствуют о том, что лечение критически больных пациентов с дефицитом витамина D может улучшить исходы и смертность, возможно, за счет усиления врожденного иммунитета и ингибирования провоспалительных цитокинов. Необходимы дальнейшие клинические испытания для изучения влияния добавок витамина D на процесс активизации провоспалительных цитокинов.