Impatto della supplementazione di vitamina D sui livelli di epcidina e sui requisiti trasfusionali nei pazienti chirurgici e settici (DEHEPTRA)

La gestione del sangue del paziente è diventata un concetto importante per la cura perioperatoria dei pazienti chirurgici e nei pazienti settici, con l'obiettivo di migliorare i risultati. L'epcidina potrebbe essere un potenziale bersaglio per ridurre il fabbisogno di trasfusioni dopo interventi chirurgici addominali importanti e nei pazienti con sepsi. La chirurgia maggiore e la sepsi inducono complesse disregolazioni immunitarie, caratterizzate da uno stato pro-infiammatorio (la reazione di fase acuta postoperatoria). Valori eccessivi di epcidina in condizioni infiammatorie acute potrebbero rappresentare una risposta esagerata che porta all'anemia da sequestro di ferro, un'anemia da carenza di ferro funzionale. L'integrazione di vitamina D potrebbe costituire una nuova strategia per modulare l'asse epcidina-ferroportina-ferro in chirurgia e nell'infiammazione acuta indotta da sepsi. Pertanto, la vitamina D potrebbe influire sui valori di epcidina e potrebbe ridurre il fabbisogno di trasfusioni.

I. Regolazione indotta dall'infiammazione dell'asse epcidina-ferroportina-ferro

La chirurgia e la sepsi sono associate all'anemia limitata dal ferro. Dopo la chirurgia addominale maggiore e la sepsi, compare una sindrome infiammatoria prototipica, spesso complicata dallo sviluppo dell'anemia. Le citochine infiammatorie (come l'interleuchina 6) rilasciate durante l'infezione acuta alterano il metabolismo del ferro inducendo un'eccessiva sintesi di epcidina. L'anemia dopo chirurgia addominale maggiore e la sepsi possono essere l'espressione di un'alterata eritropoiesi come conseguenza dell'up-regulation dell'epcidina. L'epcidina svolge un ruolo nello sviluppo dell'anemia, insieme all'inibizione della produzione di eritropoietina, una ridotta durata della vita degli eritrociti e una risposta eritropoietica attenuata. La carenza funzionale di ferro è sempre più riconosciuta come causa di anemia nel paziente chirurgico generale e nei pazienti con sepsi.

Il ferro è un elemento bifronte. In primo luogo, il ferro è essenziale per vivere poiché è incorporato nella molecola "respiratoria" dell'emoglobina e nella catena respiratoria mitocondriale. D'altra parte, il ferro è dannoso a causa della generazione di stress ossidativo e della sua disponibilità per la crescita dei batteri. Un basso livello di ferro sierico è considerato dannoso in quanto porta ad anemia e basso apporto di ossigeno ai tessuti. La carenza di ferro e l'anemia sono associate a scarsi risultati nei pazienti chirurgici e settici. Inoltre, la trasfusione è associata alla soppressione immunitaria e ad altre reazioni avverse. Pertanto, vengono sostenuti altri approcci alla correzione dell'anemia, anche se non ancora inclusi nella pratica clinica.

L'epcidina è il principale regolatore del metabolismo del ferro e, quindi, un modulatore dell'anemia negli stati di infiammazione. L'epcidina è una proteina della fase acuta sintetizzata nel fegato e che agisce come un ormone che induce l'iposideremia. Si lega alla ferroportina (un esportatore di ferro) e impedisce il rilascio di ferro dalle cellule: impedisce l'assorbimento del ferro alimentare dagli enterociti e impedisce il rilascio di ferro dai macrofagi, dove è immagazzinato. Pertanto, l'effetto dell'epcidina sarebbe il sequestro del ferro, abbassando le concentrazioni sieriche di ferro. Il risultato benefico sarebbe una bassa disponibilità di ferro per la crescita batterica (quindi un effetto antimicrobico diretto) e un minore stress ossidativo. Il risultato dannoso è la limitata possibilità di sintesi di nuove molecole di emoglobina e il verificarsi di anemia. L'up-regolazione dell'epcidina, come biomarcatore pro-infiammatorio, caratterizza le condizioni infiammatorie sia acute che croniche. L'induzione della sintesi di epcidina può essere la causa dell'eritropoiesi limitata dal ferro nella popolazione chirurgica e nei pazienti con sepsi. L'induzione della sintesi di epcidina può contribuire allo sviluppo dell'anemia, che è dannosa per l'ossigenazione dei tessuti e potrebbe aumentare la necessità di trasfusioni e l'aggravamento della soppressione immunitaria dopo la trasfusione di sangue. Nei modelli animali di anemia dovuta a infiammazione, i topi knockout per l'epcidina avevano un'anemia più lieve e un recupero più rapido.

Valori eccessivi dell'ormone regolatore del ferro epcidina causano il sequestro intracellulare di ferro e potrebbero diminuire la disponibilità di ferro per l'eritropoiesi, portando all'anemia che si riscontra frequentemente nelle condizioni infiammatorie. L'anemia non solo è molto frequente tra i pazienti in condizioni critiche, ma è associata ad un aumento dei tassi di trasfusione e ad esiti peggiori. L'anemia può compromettere l'apporto di ossigeno ai tessuti periferici e imporre trasfusioni, che a loro volta comportano il rischio di un'ulteriore soppressione immunitaria. Dati recenti hanno sottolineato la necessità di limitare il più possibile le trasfusioni, poiché le trasfusioni sono associate a un aumento della morbilità e della mortalità. Invece, potrebbero essere utili metodi alternativi per migliorare l'anemia e migliorare l'apporto di ossigeno ai tessuti.

II. La vitamina D riduce l'espressione dell'epcidina

La vitamina D è un ormone che promuove la salute delle ossa, che ha anche una vasta gamma di attività cellulari tra cui la differenziazione delle cellule ematopoietiche e la down-regulation delle citochine infiammatorie. La vitamina D ha proprietà antinfiammatorie e di regolazione immunitaria e il mantenimento di un adeguato stato di vitamina D può svolgere un ruolo nella gestione dell'infiammazione e dell'immunità. L'integrazione di vitamina D nei pazienti con condizioni infiammatorie croniche come la malattia renale cronica migliora i valori dei marcatori circolanti di infiammazione e immunità. Recentemente è stato evidenziato che in determinate condizioni, come la malattia renale cronica, la somministrazione di vitamina D riduce i valori di epcidina sierica e il fabbisogno trasfusionale.

Fino ad ora non ci sono dati sulla possibilità che utilizzando l'integrazione di vitamina D in pazienti con shock chirurgico o settico, i medici possano indirizzare l'asse epcidina-ferroportina-ferro per prevenire l'insorgenza di anemia e, quindi, ridurre il fabbisogno di trasfusioni. L'integrazione orale di vitamina D abbassa i valori di epcidina e potrebbe aumentare l'eritropoiesi e diminuire l'infiammazione.

III. Integrazione di vitamina D nei malati critici. Profilo di sicurezza

Il potenziale terapeutico della vitamina D è un argomento di grande interesse. Un'alta prevalenza di bassi livelli di vitamina D è stata confermata nei pazienti in condizioni critiche. La carenza di vitamina D è associata a tassi di infezione più elevati, mortalità a 30 giorni e mortalità in ospedale nei pazienti adulti in condizioni critiche. Durante la malattia critica, l'integrazione di vitamina D ha un profilo di sicurezza favorevole ed è stato suggerito un possibile meccanismo dell'integrazione di vitamina D nell'indurre effetti pleiotropici battericidi. Per migliorare lo stato della vitamina D, è necessaria una dose elevata di vitamina D nei malati critici, poiché mostrano una risposta attenuata all'integrazione. Prove recenti suggeriscono che il trattamento di pazienti critici con carenza di vitamina D può migliorare gli esiti e la mortalità, possibilmente attraverso il miglioramento dell'immunità innata e l'inibizione delle citochine proinfiammatorie. Sono necessari ulteriori studi clinici per esplorare gli effetti dell'integrazione di vitamina D sul processo di up-regolazione delle citochine proinfiammatorie.