Wpływ suplementacji witaminy D na poziomy hepcydyny i wymagania dotyczące transfuzji u pacjentów chirurgicznych i septycznych (DEHEPTRA)

Zarządzanie krwią pacjenta stało się ważną koncepcją opieki okołooperacyjnej nad pacjentami chirurgicznymi i septycznymi, mającą na celu poprawę wyników leczenia. Hepcydyna może być potencjalnym celem zmniejszenia zapotrzebowania na transfuzję po dużych operacjach jamy brzusznej oraz u pacjentów z sepsą. Duży zabieg chirurgiczny i posocznica powodują złożone dysregulacje immunologiczne, charakteryzujące się stanem prozapalnym (pooperacyjna reakcja ostrej fazy). Nadmierne wartości hepcydyny w ostrych stanach zapalnych mogą stanowić nadmierną reakcję, która prowadzi do niedokrwistości z sekwestracji żelaza, czynnościowej niedokrwistości z niedoboru żelaza. Suplementacja witaminy D może stanowić nową strategię modulowania osi hepcydyna-ferroportyna-żelazo w chirurgii i ostrym zapaleniu wywołanym przez sepsę. Zatem witamina D może wpływać na wartości hepcydyny i może zmniejszać zapotrzebowanie na transfuzję.

I. Wywołana stanem zapalnym regulacja osi hepcydyna-ferroportyna-żelazo

Operacje chirurgiczne i sepsa są związane z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Po dużych operacjach brzusznych i posocznicy pojawia się prototypowy zespół zapalny, często powikłany rozwojem niedokrwistości. Cytokiny zapalne (takie jak interleukina 6) uwalniane podczas ostrej infekcji zmieniają metabolizm żelaza, indukując nadmierną syntezę hepcydyny. Niedokrwistość po dużych operacjach brzusznych i posocznica mogą być wyrazem upośledzonej erytropoezy w wyniku regulacji w górę hepcydyny. Hepcydyna odgrywa rolę w rozwoju niedokrwistości, wraz z hamowaniem produkcji erytropoetyny, zmniejszoną żywotnością erytrocytów i osłabioną odpowiedzią erytropoetyczną. Funkcjonalny niedobór żelaza jest coraz częściej rozpoznawany jako przyczyna niedokrwistości u pacjentów chirurgii ogólnej oraz u pacjentów z sepsą.

Żelazo jest żywiołem o dwóch twarzach. Po pierwsze, żelazo jest niezbędne do życia, ponieważ jest włączone w „oddychającą” cząsteczkę hemoglobiny oraz w mitochondrialny łańcuch oddechowy. Z drugiej strony żelazo jest szkodliwe ze względu na powstawanie stresu oksydacyjnego i jego dostępność dla wzrostu bakterii. Niski poziom żelaza w surowicy jest uważany za szkodliwy, ponieważ prowadzi do niedokrwistości i niskiego dostarczania tlenu do tkanek. Niedobór żelaza i niedokrwistość są związane ze złymi wynikami u pacjentów chirurgicznych i septycznych. Ponadto transfuzja wiąże się z supresją immunologiczną i innymi reakcjami niepożądanymi. W związku z tym zaleca się inne podejścia do korekcji niedokrwistości, nawet jeśli nie są one jeszcze włączone do praktyki klinicznej.

Hepcydyna jest głównym regulatorem metabolizmu żelaza, a co za tym idzie modulatorem anemii w stanach zapalnych. Hepcydyna jest białkiem ostrej fazy syntetyzowanym w wątrobie i działa jako hormon wywołujący hiposyderemię. Wiąże się z ferroportyną (eksporterem żelaza) i zapobiega uwalnianiu żelaza z komórek: zapobiega wchłanianiu żelaza z diety z enterocytów i zapobiega uwalnianiu żelaza z makrofagów, gdzie jest magazynowane. Tak więc efektem hepcydyny byłaby sekwestracja żelaza, obniżająca stężenie żelaza w surowicy. Korzystnym rezultatem byłaby niska dostępność żelaza dla wzrostu bakterii (a więc bezpośredni efekt przeciwdrobnoustrojowy) i mniejszy stres oksydacyjny. Niekorzystnym skutkiem jest ograniczona możliwość syntezy nowych cząsteczek hemoglobiny i wystąpienie anemii. Regulacja w górę hepcydyny, jako biomarkera prozapalnego, charakteryzuje zarówno ostre, jak i przewlekłe stany zapalne. Indukcja syntezy hepcydyny może być przyczyną erytropoezy ograniczonej żelazem w populacji chirurgicznej oraz u pacjentów z sepsą. Indukcja syntezy hepcydyny może przyczynić się do rozwoju niedokrwistości, która niekorzystnie wpływa na utlenowanie tkanek i może zwiększać zapotrzebowanie na transfuzje oraz nasilać immunosupresję po transfuzji krwi. W modelach zwierzęcych niedokrwistości spowodowanej stanem zapalnym myszy z nokautem hepcydyny miały łagodniejszą anemię i szybszy powrót do zdrowia.

Nadmiar hepcydyny, hormonu regulującego żelazo, powoduje wewnątrzkomórkową sekwestrację żelaza i może zmniejszać dostępność żelaza do erytropoezy, prowadząc do anemii często spotykanej w stanach zapalnych. Niedokrwistość jest nie tylko bardzo częsta wśród pacjentów w stanie krytycznym, ale wiąże się ze zwiększoną częstością transfuzji i gorszymi wynikami. Niedokrwistość może upośledzać dostarczanie tlenu do tkanek obwodowych i wymuszać transfuzję, co samo w sobie niesie ryzyko dalszej supresji immunologicznej. Ostatnie dane podkreślają potrzebę maksymalnego ograniczenia transfuzji, ponieważ transfuzja wiąże się ze zwiększoną chorobowością i śmiertelnością. Zamiast tego korzystne mogą być alternatywne metody poprawy anemii i dostarczania tlenu do tkanek.

II. Witamina D zmniejsza ekspresję hepcydyny

Witamina D jest hormonem promującym zdrowie kości, który ma również szeroki zakres aktywności komórkowych, w tym różnicowanie komórek krwiotwórczych i regulację w dół cytokin zapalnych. Witamina D ma właściwości przeciwzapalne i regulujące odporność, a utrzymanie odpowiedniego poziomu witaminy D może odgrywać rolę w leczeniu stanów zapalnych i odporności. Suplementacja witaminy D u pacjentów z przewlekłymi stanami zapalnymi, takimi jak przewlekła choroba nerek, poprawia wartości krążących markerów stanu zapalnego i odporności. Ostatnio podkreślono, że w niektórych stanach, takich jak przewlekła choroba nerek, podawanie witaminy D zmniejsza stężenie hepcydyny w surowicy i zapotrzebowanie na transfuzję.

Do tej pory nie ma danych dotyczących możliwości, że stosując suplementację witaminy D u pacjentów po zabiegu chirurgicznym lub we wstrząsie septycznym, lekarze mogliby ukierunkować oś hepcydyna-ferroportyna-żelazo, aby zapobiec występowaniu niedokrwistości, a tym samym zmniejszyć zapotrzebowanie na transfuzje. Doustna suplementacja witaminy D obniża wartości hepcydyny i może zwiększać erytropoezę i zmniejszać stan zapalny.

III. Suplementacja witaminy D u osób w stanie krytycznym. Profil bezpieczeństwa

Potencjał terapeutyczny witaminy D jest tematem intensywnego zainteresowania. Potwierdzono wysoką częstość występowania niskiego poziomu witaminy D u pacjentów w stanie krytycznym. Niedobór witaminy D jest związany z wyższymi wskaźnikami infekcji, śmiertelnością 30-dniową i śmiertelnością wewnątrzszpitalną u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym. Podczas choroby krytycznej suplementacja witaminy D ma korzystny profil bezpieczeństwa i zasugerowano możliwy mechanizm suplementacji witaminy D w indukowaniu bakteriobójczych efektów plejotropowych. Aby poprawić poziom witaminy D, u osób w stanie krytycznym konieczne jest podawanie dużych dawek witaminy D, ponieważ wykazują one tępą reakcję na suplementację. Ostatnie dowody sugerują, że leczenie krytycznie chorych pacjentów z niedoborem witaminy D może poprawić wyniki i śmiertelność, prawdopodobnie poprzez wzmocnienie wrodzonej odporności i hamowanie cytokin prozapalnych. Potrzebne są dalsze badania kliniczne w celu zbadania wpływu suplementacji witaminy D na proces regulacji w górę cytokin prozapalnych.