Impact van vitamine D-suppletie op hepcidine-niveaus en transfusievereisten bij chirurgische en septische patiënten (DEHEPTRA)

Patiëntbloedbeheer is een belangrijk concept geworden voor de perioperatieve zorg van chirurgische patiënten en bij septische patiënten, met als doel de resultaten te verbeteren. Hepcidine zou een mogelijk doelwit kunnen zijn om de behoefte aan transfusies te verminderen na een grote buikoperatie en bij patiënten met sepsis. Grote operaties en sepsis veroorzaken complexe immuunontregelingen, gekenmerkt door een pro-inflammatoire toestand (de postoperatieve acute-fasereactie). Overmatige hepcidinewaarden bij acute inflammatoire aandoeningen kunnen een overdreven reactie zijn die leidt tot bloedarmoede door ijzervastlegging, een functionele bloedarmoede door ijzertekort. Vitamine D-suppletie zou een nieuwe strategie kunnen zijn om de hepcidine-ferroportine-ijzer-as te moduleren bij chirurgie en sepsis-geïnduceerde acute ontsteking. Vitamine D kan dus de hepcidinewaarden beïnvloeden en de transfusiebehoefte verminderen.

I. Door ontsteking geïnduceerde regulatie van de hepcidine-ferroportine-ijzer-as

Chirurgie en sepsis worden geassocieerd met ijzerbeperkte bloedarmoede. Na een grote buikoperatie en sepsis verschijnt een prototypisch inflammatoir syndroom, vaak gecompliceerd door de ontwikkeling van bloedarmoede. Ontstekingscytokines (zoals interleukine 6) die vrijkomen tijdens acute infectie veranderen het ijzermetabolisme door een overmatige synthese van hepcidine te induceren. Bloedarmoede na een grote buikoperatie en sepsis kunnen de uitdrukking zijn van verminderde erytropoëse als gevolg van opwaartse regulatie van hepcidine. Hepcidine speelt een rol bij de ontwikkeling van bloedarmoede, samen met de remming van de productie van erytropoëtine, een kortere levensduur van erytrocyten en een afgestompte erytropoëtische respons. Functioneel ijzertekort wordt steeds meer erkend als een oorzaak van bloedarmoede bij de algemene chirurgische patiënt en bij patiënten met sepsis.

IJzer is een element met twee gezichten. Ten eerste is ijzer essentieel voor het leven, aangezien het is opgenomen in het "ademende" molecuul hemoglobine en in de mitochondriale ademhalingsketen. Aan de andere kant is ijzer schadelijk vanwege het genereren van oxidatieve stress en de beschikbaarheid ervan voor de groei van bacteriën. Een laag serumijzergehalte wordt als schadelijk beschouwd omdat het leidt tot bloedarmoede en een lage zuurstofafgifte aan het weefsel. IJzertekort en bloedarmoede worden in verband gebracht met slechte resultaten bij chirurgische en septische patiënten. Transfusie wordt ook in verband gebracht met immuunsuppressie en andere bijwerkingen. Daarom worden andere benaderingen voor de correctie van bloedarmoede aanbevolen, hoewel deze nog niet in de klinische praktijk zijn opgenomen.

Hepcidine is de hoofdregulator van het ijzermetabolisme en dus een modulator van bloedarmoede in ontstekingstoestanden. Hepcidine is een acuut fase-eiwit dat in de lever wordt gesynthetiseerd en dat werkt als een hormoon dat hyposidemie induceert. Het bindt zich aan ferroportine (een ijzerexporteur) en voorkomt het vrijkomen van ijzer uit de cellen: voorkomt de opname van ijzer uit de voeding uit enterocyten en voorkomt het vrijkomen van ijzer uit macrofagen, waar het wordt opgeslagen. Het effect van hepcidine zou dus ijzervastlegging zijn, waardoor de serumijzerconcentraties zouden dalen. Het gunstige resultaat zou een lage beschikbaarheid van ijzer zijn voor bacteriegroei (dus een direct antimicrobieel effect) en minder oxidatieve stress. Het nadelige resultaat is de beperkte mogelijkheid voor de synthese van nieuwe hemoglobinemoleculen en het optreden van bloedarmoede. De opwaartse regulatie van hepcidine, als een pro-inflammatoire biomarker, kenmerkt zowel acute als chronische ontstekingsaandoeningen. De inductie van hepcidinesynthese kan de oorzaak zijn van de ijzerbeperkte erytropoëse bij de chirurgische populatie en bij patiënten met sepsis. De inductie van hepcidinesynthese kan bijdragen aan de ontwikkeling van bloedarmoede, wat schadelijk is voor weefseloxygenatie en de behoefte aan transfusies en de verergering van immuunsuppressie na bloedtransfusie kan verhogen. In diermodellen van bloedarmoede als gevolg van ontsteking hadden hepcidine-knockout-muizen mildere bloedarmoede en sneller herstel.

Overmatige waarden van het ijzerregulerende hormoon hepcidine veroorzaken intracellulaire vastlegging van ijzer en kunnen de beschikbaarheid van ijzer voor erytropoëse verminderen, wat leidt tot bloedarmoede die vaak voorkomt bij ontstekingsaandoeningen. Bloedarmoede komt niet alleen zeer vaak voor bij ernstig zieke patiënten, maar wordt ook in verband gebracht met verhoogde transfusiesnelheden en slechtere resultaten. Bloedarmoede kan de zuurstoftoevoer naar perifere weefsels belemmeren en transfusie opleggen, wat op zichzelf het risico van verdere immuunsuppressie met zich meebrengt. Recente gegevens hebben de noodzaak benadrukt om transfusies zoveel mogelijk te beperken, aangezien transfusie gepaard gaat met verhoogde morbiditeit en mortaliteit. In plaats daarvan kunnen alternatieve methoden om bloedarmoede te verbeteren en de zuurstofafgifte in het weefsel te verbeteren nuttig zijn.

II. Vitamine D reguleert de hepcidine-expressie naar beneden

Vitamine D is een hormoon dat de botgezondheid bevordert, dat ook een breed scala aan cellulaire activiteiten heeft, waaronder de differentiatie van hematopoëtische cellen en neerwaartse regulatie van inflammatoire cytokines. Vitamine D heeft ontstekingsremmende en immuunregulerende eigenschappen en het behoud van een adequate vitamine D-status kan een rol spelen bij het beheersen van ontstekingen en immuniteit. Vitamine D-suppletie bij patiënten met chronische ontstekingsaandoeningen zoals chronische nierziekte verbetert de waarden van circulerende markers van ontsteking en immuniteit. Onlangs is benadrukt dat bij bepaalde aandoeningen, zoals chronische nierziekte, de toediening van vitamine D de serumhepcidinewaarden en de transfusiebehoefte verlaagt.

Tot nu toe zijn er geen gegevens over de mogelijkheid dat artsen door het gebruik van vitamine D-suppletie bij chirurgische of septische shockpatiënten de hepcidine-ferroportine-ijzer-as zouden kunnen richten om het optreden van bloedarmoede te voorkomen en zo de transfusiebehoefte te verminderen. Orale vitamine D-suppletie verlaagt de hepcidinewaarden en kan erytropoëse verhogen en ontstekingen verminderen.

III. Vitamine D-suppletie bij ernstig zieken. Veiligheidsprofiel

Het therapeutisch potentieel van vitamine D is een onderwerp van grote belangstelling. Een hoge prevalentie van lage vitamine D-spiegels is bevestigd bij patiënten die ernstig ziek zijn. Vitamine D-tekort wordt in verband gebracht met hogere infectiepercentages, 30-dagen mortaliteit en ziekenhuissterfte bij volwassen ernstig zieke patiënten. Tijdens kritieke ziekte heeft vitamine D-suppletie een gunstig veiligheidsprofiel en een mogelijk mechanisme van vitamine D-suppletie bij het induceren van bacteriedodende pleiotrope effecten is gesuggereerd. Om de vitamine D-status te verbeteren, is een hoge dosis vitamine D nodig bij ernstig zieken, omdat ze een afgestompte reactie op suppletie vertonen. Recent bewijs suggereert dat de behandeling van ernstig zieke patiënten met vitamine D-tekort de uitkomsten en mortaliteit kan verbeteren, mogelijk door het verbeteren van de aangeboren immuniteit en de remming van pro-inflammatoire cytokines. Verdere klinische onderzoeken om de effecten van vitamine D-suppletie op het opregulatieproces van pro-inflammatoire cytokines te onderzoeken, zijn nodig.