外科患者および敗血症患者におけるヘプシジンレベルおよび輸血要件に対するビタミン D 補給の影響 (DEHEPTRA)

患者の血液管理は、手術患者および敗血症患者の周術期ケアの重要な概念となり、転帰の改善を目指しています。 ヘプシジンは、主要な腹部手術後および敗血症患者における輸血の必要性を減らすための潜在的な標的になる可能性があります。 大手術と敗血症は、炎症誘発性状態 (術後急性期反応) を特徴とする複雑な免疫調節不全を誘発します。 急性炎症状態における過剰なヘプシジン値は、機能性鉄欠乏性貧血である鉄隔離性貧血につながる誇張された反応を表している可能性があります。 ビタミン D の補給は、手術や敗血症による急性炎症において、ヘプシジン - フェロポーチン - 鉄軸を調節するための新しい戦略となる可能性があります。 したがって、ビタミン D はヘプシジンの値に影響を与え、輸血の必要量を減らす可能性があります。

I. ヘプシジン-フェロポーチン-鉄軸の炎症誘発性調節

手術と敗血症は、鉄制限性貧血と関連しています。 主要な腹部手術と敗血症の後、典型的な炎症性症候群が現れ、しばしば貧血の発症を合併します。 急性感染時に放出される炎症性サイトカイン (インターロイキン 6 など) は、ヘプシジンの過剰な合成を誘導することによって鉄代謝を変化させます。 主要な腹部手術後の貧血および敗血症は、ヘプシジンのアップレギュレーションの結果としての赤血球生成障害の発現である可能性があります。 ヘプシジンは、エリスロポエチン産生の阻害、赤血球の寿命の短縮、赤血球生成反応の鈍化とともに、貧血の発症に関与しています。 機能性鉄欠乏症は、一般的な外科患者および敗血症患者における貧血の原因としてますます認識されています。

鉄は両面の要素です。 第一に、鉄は「呼吸」分子ヘモグロビンとミトコンドリア呼吸鎖に組み込まれているため、生きるために不可欠です。 一方、鉄は酸化ストレスの発生とバクテリアの増殖に利用できるため、有害です。 低血清鉄レベルは、貧血および低組織酸素供給につながるため、有害であると考えられています. 鉄欠乏症と貧血は、手術患者と敗血症患者の転帰不良と関連しています。 また、輸血は免疫抑制やその他の副作用に関連しています。 したがって、貧血を矯正するための他のアプローチが提唱されていますが、まだ臨床診療には含まれていません.

ヘプシジンは、鉄代謝の主な調節因子であるため、炎症状態における貧血の調節因子です。 ヘプシジンは、肝臓で合成される急性期タンパク質であり、低酸血症誘発ホルモンとして作用します。 それはフェロポーチン（鉄の輸出者）に結合し、細胞からの鉄の放出を防ぎます：腸細胞からの食物鉄の吸収を防ぎ、それが保存されるマクロファージからの鉄の放出を防ぎます. したがって、ヘプシジンの効果は鉄の隔離であり、血清鉄濃度を低下させます。 有益な結果は、バクテリアの増殖のための鉄の利用可能性が低くなり（したがって、直接的な抗菌効果）、酸化ストレスが少なくなる. 有害な結果は、新しいヘモグロビン分子の合成の可能性が制限され、貧血が発生することです。 炎症誘発性バイオマーカーとしてのヘプシジンのアップレギュレーションは、急性および慢性炎症状態の両方を特徴付けます。 ヘプシジン合成の誘導は、外科集団および敗血症患者における鉄制限赤血球生成の原因である可能性があります。 ヘプシジン合成の誘導は貧血の発症に寄与する可能性があり、これは組織の酸素化に有害であり、輸血の必要性を高め、輸血後の免疫抑制を悪化させる可能性があります。 炎症による貧血の動物モデルでは、ヘプシジンノックアウトマウスは貧血が軽度で、回復が早かった.

鉄調節ホルモンであるヘプシジンの値が過剰になると、細胞内に鉄が隔離され、赤血球生成に利用できる鉄が減少し、炎症状態で頻繁に遭遇する貧血につながる可能性があります。 貧血は、重症患者の間で非常に頻繁に発生するだけでなく、輸血率の増加と転帰の悪化に関連しています。 貧血は、末梢組織への酸素供給を損ない、輸血を強いる可能性があり、それ自体がさらなる免疫抑制のリスクを伴います。 最近のデータでは、輸血は罹患率と死亡率の増加に関連しているため、輸血を可能な限り制限する必要性が強調されています。 代わりに、貧血を改善し、組織の酸素供給を改善する別の方法が有益かもしれません.

Ⅱ．ビタミンDはヘプシジン発現をダウンレギュレートします

ビタミン D は骨の健康を促進するホルモンであり、造血細胞の分化や炎症性サイトカインのダウンレギュレーションなど、幅広い細胞活性も持っています。 ビタミン D には抗炎症作用と免疫調節作用があり、適切なビタミン D 状態を維持することは、炎症と免疫の管理に役割を果たす可能性があります。 慢性腎臓病などの慢性炎症状態の患者にビタミン D を補給すると、炎症と免疫の循環マーカーの値が改善されます。 最近、慢性腎臓病のような特定の状態では、ビタミンDの投与が血清ヘプシジン値と輸血の必要性を減らすことが強調されています.

これまでのところ、外科的または敗血症性ショック患者にビタミン D 補給を使用することにより、医師がヘプシジン-フェロポーチン-鉄軸を標的にして貧血の発生を予防し、輸血の必要性を軽減できる可能性に関するデータはありません。 経口ビタミン D 補給は、ヘプシジン値を低下させ、赤血球生成を増加させ、炎症を減少させる可能性があります。

III.重症患者へのビタミン D 補給。 安全性プロファイル

ビタミン D の治療の可能性は、非常に興味深いトピックです。 低ビタミンDレベルの有病率が重症患者で高いことが確認されています. ビタミン D 欠乏症は、成人の重症患者の感染率、30 日死亡率、院内死亡率の上昇と関連しています。 重篤な病気の間、ビタミン D 補給は好ましい安全性プロファイルを持ち、ビタミン D 補給が殺菌の多面的効果を誘発するメカニズムの可能性が示唆されています。 ビタミン D の状態を改善するには、重症患者は補給に対する反応が鈍くなるため、高用量のビタミン D が必要です。 最近の証拠は、ビタミンD欠乏症の重症患者の治療が、おそらく自然免疫の強化と炎症誘発性サイトカインの阻害を通じて、転帰と死亡率を改善する可能性があることを示唆しています. 炎症誘発性サイトカインのアップレギュレーション プロセスに対するビタミン D 補給の効果を調査するためのさらなる臨床試験が必要です。