Impacto da suplementação de vitamina D nos níveis de hepcidina e necessidades de transfusão em pacientes cirúrgicos e sépticos (DEHEPTRA)

A gestão do sangue do paciente tornou-se um conceito importante para o cuidado perioperatório de pacientes cirúrgicos e em pacientes sépticos, com o objetivo de melhorar os resultados. A hepcidina pode ser um alvo potencial para reduzir a necessidade de transfusão após cirurgia abdominal de grande porte e em pacientes com sepse. Grandes cirurgias e sepse induzem desregulações imunológicas complexas, caracterizadas por um estado pró-inflamatório (a reação de fase aguda pós-operatória). Valores excessivos de hepcidina em condições inflamatórias agudas podem representar uma resposta exagerada que leva à anemia por sequestro de ferro, uma anemia funcional por deficiência de ferro. A suplementação de vitamina D pode constituir uma nova estratégia para modular o eixo hepcidina-ferroportina-ferro em cirurgia e inflamação aguda induzida por sepse. Assim, a vitamina D pode afetar os valores de hepcidina e reduzir a necessidade de transfusão.

I. Regulação induzida por inflamação do eixo hepcidina-ferroportina-ferro

A cirurgia e a sepse estão associadas à anemia com restrição de ferro. Após cirurgia abdominal de grande porte e sepse, surge uma síndrome inflamatória prototípica, muitas vezes complicada pelo desenvolvimento de anemia. As citocinas inflamatórias (como a interleucina 6) liberadas durante a infecção aguda alteram o metabolismo do ferro induzindo a síntese excessiva de hepcidina. Anemia após cirurgia abdominal de grande porte e sepse podem ser a expressão de eritropoiese prejudicada como resultado da regulação positiva da hepcidina. A hepcidina desempenha um papel no desenvolvimento da anemia, juntamente com a inibição da produção de eritropoetina, uma diminuição da vida útil dos eritrócitos e uma resposta eritropoiética atenuada. A deficiência funcional de ferro é cada vez mais reconhecida como causa de anemia no paciente cirúrgico geral e em pacientes com sepse.

O ferro é um elemento de duas faces. Primeiro, o ferro é essencial para a vida, pois está incorporado na molécula de "respiração" da hemoglobina e na cadeia respiratória mitocondrial. Por outro lado, o ferro é prejudicial devido à geração de estresse oxidativo e sua disponibilidade para o crescimento de bactérias. O baixo nível de ferro sérico é considerado prejudicial, pois leva à anemia e ao baixo fornecimento de oxigênio aos tecidos. A deficiência de ferro e a anemia estão associadas a resultados ruins em pacientes cirúrgicos e sépticos. Além disso, a transfusão está associada à supressão imunológica e outras reações adversas. Assim, outras abordagens para a correção da anemia são preconizadas, embora ainda não inseridas na prática clínica.

A hepcidina é o principal regulador do metabolismo do ferro e, portanto, um modulador da anemia em estados de inflamação. A hepcidina é uma proteína de fase aguda sintetizada no fígado e que atua como hormônio indutor de hiposideremia. Ele se liga à ferroportina (um exportador de ferro) e impede a liberação de ferro das células: impede a absorção do ferro da dieta pelos enterócitos e impede a liberação do ferro pelos macrófagos, onde é armazenado. Assim, o efeito da hepcidina seria o sequestro de ferro, diminuindo as concentrações séricas de ferro. O resultado benéfico seria uma baixa disponibilidade de ferro para o crescimento bacteriano (portanto, um efeito antimicrobiano direto) e menos estresse oxidativo. O resultado prejudicial é a possibilidade limitada de síntese de novas moléculas de hemoglobina e a ocorrência de anemia. A regulação positiva da hepcidina, como um biomarcador pró-inflamatório, caracteriza condições inflamatórias agudas e crônicas. A indução da síntese de hepcidina pode ser a causa da eritropoiese com restrição de ferro na população cirúrgica e em pacientes com sepse. A indução da síntese de hepcidina pode contribuir para o desenvolvimento de anemia, que é prejudicial para a oxigenação tecidual e pode aumentar a necessidade de transfusão e agravar a imunossupressão após transfusão de sangue. Em modelos animais de anemia devido à inflamação, camundongos knockout para hepcidina apresentaram anemia mais branda e recuperação mais rápida.

Valores excessivos do hormônio regulador do ferro, hepcidina, causam o sequestro intracelular de ferro e podem diminuir a disponibilidade de ferro para a eritropoiese, levando à anemia frequentemente encontrada em condições inflamatórias. A anemia não é apenas muito frequente entre pacientes gravemente enfermos, mas também está associada ao aumento das taxas de transfusão e a piores resultados. A anemia pode prejudicar a entrega de oxigênio aos tecidos periféricos e impor transfusão, o que por si só acarreta o risco de maior supressão imunológica. Dados recentes enfatizam a necessidade de restringir as transfusões tanto quanto possível, pois a transfusão está associada ao aumento da morbidade e mortalidade. Em vez disso, métodos alternativos para melhorar a anemia e melhorar a oferta de oxigênio tecidual podem ser benéficos.

II. A vitamina D diminui a expressão da hepcidina

A vitamina D é um hormônio que promove a saúde óssea, que também possui uma ampla gama de atividades celulares, incluindo a diferenciação de células hematopoiéticas e a regulação negativa de citocinas inflamatórias. A vitamina D tem propriedades anti-inflamatórias e reguladoras do sistema imunológico e a manutenção do estado adequado de vitamina D pode desempenhar um papel no controle da inflamação e imunidade. A suplementação de vitamina D em pacientes com condições inflamatórias crônicas, como doença renal crônica, melhora os valores dos marcadores circulantes de inflamação e imunidade. Recentemente, destacou-se que em certas condições, como na doença renal crônica, a administração de vitamina D reduz os valores séricos de hepcidina e a necessidade de transfusões.

Até o momento, não há dados sobre a possibilidade de que, ao usar a suplementação de vitamina D em pacientes cirúrgicos ou com choque séptico, os médicos possam direcionar o eixo hepcidina-ferroportina-ferro para prevenir a ocorrência de anemia e, portanto, reduzir a necessidade de transfusão. A suplementação oral de vitamina D reduz os valores de hepcidina e pode aumentar a eritropoiese e diminuir a inflamação.

III. Suplementação de vitamina D em pacientes críticos. Perfil de segurança

O potencial terapêutico da vitamina D é um tema de intenso interesse. Uma alta prevalência de baixos níveis de vitamina D foi confirmada em pacientes gravemente enfermos. A deficiência de vitamina D está associada a taxas mais altas de infecção, mortalidade em 30 dias e mortalidade intra-hospitalar em pacientes adultos criticamente enfermos. Durante a doença crítica, a suplementação de vitamina D tem um perfil de segurança favorável e um possível mecanismo de suplementação de vitamina D na indução de efeitos pleiotrópicos bactericidas foi sugerido. Para melhorar o status da vitamina D, altas doses de vitamina D são necessárias para os doentes críticos, pois eles apresentam uma resposta atenuada à suplementação. Evidências recentes sugerem que o tratamento de pacientes críticos com deficiência de vitamina D pode melhorar os resultados e a mortalidade, possivelmente por meio do aumento da imunidade inata e da inibição de citocinas pró-inflamatórias. São necessários mais ensaios clínicos para explorar os efeitos da suplementação de vitamina D no processo de regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias.