Développement d'un modèle pharmacocinétique et pharmacodynamique de la morphine pour la population néonatale

Les prématurés immatures gravement malades subissent de multiples stimuli nocifs lorsqu'ils reçoivent des soins à l'unité néonatale de soins intensifs (USIN). Ces stimuli nocifs comprennent, mais ne sont pas limités à : la ponction veineuse ; insertion de cathéters intraveineux et artériels; aspiration du nez, de la bouche et de l'oropharynx ; intubation endotrachéale pour ventilation mécanique ; insertion de drains thoraciques ; repositionnement et autres types de manipulation du patient. La délivrance de doses optimales d'analgésiques pour ces stimuli nocifs est un défi majeur en raison du manque de connaissances sur la disposition des médicaments et leurs effets dans cette population de patients.

La morphine est l'analgésique le plus couramment utilisé à l'USIN. Le profil de douleur du nourrisson prématuré (PIPP) est utilisé pour quantifier la douleur à l'USIN1. Ce score objectif, qui combine des variables physiologiques et comportementales définissant des niveaux d'inconfort, sert de guide pour l'utilisation de la morphine chez le nouveau-né. Les outils d'évaluation de la douleur multidimensionnels, tels que le PIPP, peuvent facilement identifier le comportement chez les nourrissons en bonne santé subissant des événements douloureux, cependant, son efficacité est discutable lorsqu'elle est applicable aux prématurés gravement malades atteints de déficience neurologique, où le traitement et la modulation de la douleur peuvent être altérés. Les modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PKPD) peuvent être utilisés pour décrire et prédire quantitativement la disposition des médicaments dans le sang et l'organe cible (par exemple, le cerveau) en fonction des doses et des caractéristiques du patient. Bien qu'il y ait eu un effort mondial pour décrire les niveaux plasmatiques de morphine dans cette population en utilisant une approche de modélisation pharmacocinétique2-5, le développement de modèles PKPD n'a pas été rapporté. L'étude de la pharmacocinétique de la morphine pour déterminer la dose optimale pour équilibrer analgésie/sédation ainsi que la conception d'un modèle pharmacodynamique pour la morphine peuvent fournir une meilleure compréhension du profil nociception/douleur en fonction des variables physiologiques des nourrissons immatures. De plus, le modèle PKPD peut être utilisé pour obtenir des effets thérapeutiques optimaux grâce à une sélection de dose basée sur un modèle individualisé. Objectif : Cette étude est composée de quatre objectifs principaux :

1. Premièrement : Définir les concentrations plasmatiques et cérébrales cibles de morphine. À cette fin, nous développerons un modèle PKPD de morphine basé sur les caractéristiques PK de la population et les effets de la morphine capturés par la lecture fonctionnelle de la fonction du système nerveux central ;
2. Deuxièmement : Développer une méthode d'échantillonnage opportuniste pour les populations fragiles basée sur l'échantillonnage de la salive ;
3. Troisièmement : comparer les paramètres pharmacocinétiques calculés à partir de la salive avec l'échantillon de plasma ;
4. Quatrièmement : Application du modèle PKPD de morphine pour la prédiction du dosage optimal de morphine chez des patients individuels en utilisant le cadre bayésien de raffinement du modèle.