Udvikling af en morfinfarmakokinetisk og farmakodynamisk model for den neonatale befolkning

Kritisk syge umodne for tidligt fødte spædbørn oplever flere skadelige stimuli, mens de modtager pleje på Neonatal Intensive Care Unit (NICU). Disse skadelige stimuli omfatter, men er ikke begrænset til: venepunktur; indsættelse af intravenøse og arterielle katetre; sugning af næse, mund og oropharynx; endotracheal intubation til mekanisk ventilation; indsættelse af brystdræn; repositionering og andre former for patientmanipulation. Leveringen af ​​optimale doser af analgetika til disse skadelige stimuli er en stor udfordring på grund af manglen på viden om lægemiddeldisposition og dets virkninger i denne patientpopulation.

Morfin er det mest almindelige analgetikum, der anvendes på NICU. Premature Infant Pain Profile (PIPP) bruges til at kvantificere smerte i NICU1. Denne objektive score, som kombinerer fysiologiske og adfærdsmæssige variabler, der definerer niveauer af ubehag, bruges som en guide til brugen af ​​morfin hos nyfødte spædbørn. Multidimensionelle smertevurderingsværktøjer, såsom PIPP, kan nemt identificere adfærd hos raske spædbørn, der gennemgår smertefulde hændelser, men dets effektivitet er tvivlsom, når det er relevant for kritisk syge for tidligt fødte spædbørn med neurologisk svækkelse, hvor smertebehandlingen og moduleringen kan blive ændret. Farmakokinetik/farmakodynamik (PKPD) modeller kan bruges til kvantitativt at beskrive og forudsige lægemiddeldisposition i blodet og målorganet (f.eks. hjernen) i forhold til doser og patientkarakteristika. Selvom der har været en global indsats for at beskrive morfinplasmaniveauer i denne population ved hjælp af en farmakokinetisk modelleringstilgang2-5, er PKPD-modeludvikling ikke blevet rapporteret. Studiet af morfinfarmakokinetik for at bestemme den optimale dosis til afbalancering af analgesi/sedation sammen med design af farmakodynamisk model for morfin kan give en bedre forståelse af nociception/smerteprofil baseret på de fysiologiske variabler hos umodne spædbørn. Desuden kan PKPD-modellen bruges til at opnå optimale terapeutiske effekter gennem individualiseret modelbaseret dosisvalg. Formål: Denne undersøgelse er sammensat af fire hovedmål:

1. Først: Definer målmorfinplasma og hjernekoncentrationer. Til dette formål vil vi udvikle en morfin-PKPD-model baseret på populations-PK-karakteristika og morfineffekter fanget ved funktionel udlæsning af centralnervesystemets funktion;
2. For det andet: Udvikle en opportunistisk prøvetagningsmetode for skrøbelige populationer baseret på spytprøvetagning;
3. For det tredje: Sammenlign farmakokinetiske parametre beregnet ud fra spyt med plasmaprøve;
4. For det fjerde: Anvendelse af morfin-PKPD-modellen til forudsigelse af optimal morfindosering hos individuelle patienter ved hjælp af den Bayesianske ramme for modelforfining.