Desarrollo de un modelo farmacocinético y farmacodinámico de morfina para la población neonatal

Los bebés prematuros inmaduros críticamente enfermos experimentan múltiples estímulos nocivos mientras reciben atención en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). Estos estímulos nocivos incluyen, pero no se limitan a: venopunción; inserción de catéteres intravenosos y arteriales; succión de la nariz, boca y orofaringe; intubación endotraqueal para ventilación mecánica; inserción de drenajes torácicos; reposicionamiento y otros tipos de manipulación del paciente. La entrega de dosis óptimas de analgésicos para estos estímulos nocivos es un gran desafío debido a la falta de conocimiento sobre la disposición de los medicamentos y sus efectos en esta población de pacientes.

La morfina es el analgésico más común utilizado en la UCIN. El Premature Infant Pain Profile (PIPP) se utiliza para cuantificar el dolor en la UCIN1. Esta puntuación objetiva, que combina variables fisiológicas y conductuales que definen los niveles de malestar, se utiliza como guía para el uso de morfina en recién nacidos. Las herramientas multidimensionales de evaluación del dolor, como PIPP, pueden identificar fácilmente el comportamiento en bebés sanos que experimentan eventos dolorosos; sin embargo, su eficiencia es cuestionable cuando se aplica a bebés prematuros críticamente enfermos con deterioro neurológico, donde el procesamiento y la modulación del dolor pueden verse alterados. Los modelos de farmacocinética/farmacodinámica (PKPD) se pueden utilizar para describir y predecir cuantitativamente la disposición del fármaco en la sangre y el órgano diana (p. ej., el cerebro) en relación con las dosis y las características del paciente. Aunque ha habido un esfuerzo global para describir los niveles plasmáticos de morfina en esta población utilizando un enfoque de modelado farmacocinético2-5, no se ha informado el desarrollo del modelo PKPD. El estudio de la farmacocinética de la morfina para determinar la dosis óptima para equilibrar la analgesia/sedación junto con el diseño del modelo farmacodinámico para la morfina puede proporcionar una mejor comprensión del perfil de nocicepción/dolor basado en las variables fisiológicas de los bebés inmaduros. Además, el modelo PKPD se puede utilizar para lograr efectos terapéuticos óptimos a través de la selección de dosis basada en modelos individualizados. Objetivo: Este estudio está compuesto por cuatro objetivos principales:

1. Primero: Definir las concentraciones objetivo de morfina en plasma y cerebro. Con este fin, desarrollaremos un modelo de PKPD de morfina basado en las características de PK de la población y los efectos de la morfina capturados por la lectura funcional de la función del sistema nervioso central;
2. Segundo: Desarrollar un método de muestreo oportunista para poblaciones frágiles basado en el muestreo de saliva;
3. Tercero: comparar los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de la saliva con la muestra de plasma;
4. Cuarto: Aplicación del modelo PKPD de morfina para la predicción de la dosificación óptima de morfina en pacientes individuales utilizando el marco bayesiano de refinamiento del modelo.