Sviluppo di un modello farmacocinetico e farmacodinamico della morfina per la popolazione neonatale

I neonati pretermine immaturi in condizioni critiche sperimentano molteplici stimoli nocivi mentre ricevono cure nell'unità di terapia intensiva neonatale (NICU). Questi stimoli nocivi includono, ma non sono limitati a: venipuntura; inserimento di cateteri endovenosi e arteriosi; aspirazione del naso, della bocca e dell'orofaringe; intubazione endotracheale per ventilazione meccanica; inserimento di drenaggi toracici; riposizionamento e altri tipi di manipolazione del paziente. La somministrazione di dosi ottimali di analgesici per questi stimoli nocivi è una sfida importante a causa della mancanza di conoscenza sulla disponibilità del farmaco e sui suoi effetti in questa popolazione di pazienti.

La morfina è l'analgesico più comune utilizzato in terapia intensiva neonatale. Il Premature Infant Pain Profile (PIPP) viene utilizzato per quantificare il dolore in terapia intensiva neonatale1. Questo punteggio oggettivo, che combina variabili fisiologiche e comportamentali che definiscono i livelli di disagio, viene utilizzato come guida per l'uso della morfina nei neonati. Gli strumenti multidimensionali di valutazione del dolore, come il PIPP, possono facilmente identificare il comportamento nei neonati sani sottoposti a eventi dolorosi, tuttavia, la sua efficienza è discutibile quando applicabile a neonati prematuri in condizioni critiche con compromissione neurologica, in cui l'elaborazione e la modulazione del dolore possono essere alterate. I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica (PKPD) possono essere utilizzati per descrivere quantitativamente e prevedere la disposizione del farmaco nel sangue e nell'organo bersaglio (ad es. cervello) in relazione alle dosi e alle caratteristiche del paziente. Sebbene ci sia stato uno sforzo globale per descrivere i livelli plasmatici di morfina in questa popolazione utilizzando un approccio di modellazione farmacocinetica2-5, lo sviluppo del modello PKPD non è stato riportato. Lo studio della farmacocinetica della morfina per determinare la dose ottimale per bilanciare analgesia/sedazione insieme alla progettazione del modello farmacodinamico per la morfina può fornire una migliore comprensione del profilo di nocicezione/dolore basato sulle variabili fisiologiche dei neonati immaturi. Inoltre, il modello PKPD può essere utilizzato per ottenere effetti terapeutici ottimali attraverso la selezione della dose basata su modello individualizzato. Obiettivo: Questo studio è composto da quattro obiettivi principali:

1. Primo: definire le concentrazioni target di morfina nel plasma e nel cervello. A tal fine, svilupperemo un modello PKPD della morfina basato sulle caratteristiche PK della popolazione e sugli effetti della morfina catturati dalla lettura funzionale della funzione del sistema nervoso centrale;
2. Secondo: sviluppare un metodo di campionamento opportunistico per le popolazioni fragili basato sul campionamento della saliva;
3. Terzo: confrontare i parametri farmacocinetici calcolati dalla saliva con il campione di plasma;
4. Quarto: applicazione del modello PKPD della morfina per la previsione del dosaggio ottimale della morfina nei singoli pazienti utilizzando la struttura bayesiana del perfezionamento del modello.