Entwicklung eines pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Morphinmodells für die Neugeborenenpopulation

Schwerkranke unreife Frühgeborene erfahren während der Pflege auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU) mehrere schädliche Reize. Diese schädlichen Stimuli umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Venenpunktion; Einführen von intravenösen und arteriellen Kathetern; Absaugen von Nase, Mund und Oropharynx; endotracheale Intubation zur mechanischen Beatmung; Einlage von Thoraxdrainagen; Neupositionierung und andere Arten der Patientenmanipulation. Die Verabreichung optimaler Dosen von Analgetika für diese schädlichen Stimuli ist eine große Herausforderung aufgrund des Mangels an Wissen über die Disposition von Arzneimitteln und ihre Auswirkungen auf diese Patientenpopulation.

Morphin ist das am häufigsten verwendete Analgetikum auf der neonatologischen Intensivstation. Das Premature Infant Pain Profile (PIPP) wird zur Quantifizierung von Schmerzen auf der neonatologischen Intensivstation1 verwendet. Dieser objektive Wert, der physiologische und verhaltensbezogene Variablen kombiniert, die das Ausmaß des Unbehagens definieren, wird als Richtlinie für die Anwendung von Morphin bei Neugeborenen verwendet. Multidimensionale Schmerzbewertungsinstrumente wie PIPP können das Verhalten gesunder Säuglinge, die schmerzhafte Ereignisse durchlaufen, leicht identifizieren, ihre Effizienz ist jedoch fraglich, wenn sie auf kritisch kranke Frühgeborene mit neurologischen Beeinträchtigungen anwendbar ist, bei denen die Schmerzverarbeitung und -modulation verändert sein kann. Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PKPD)-Modelle können verwendet werden, um die Arzneimitteldisposition im Blut und im Zielorgan (z. B. Gehirn) in Bezug auf Dosen und Patienteneigenschaften quantitativ zu beschreiben und vorherzusagen. Obwohl weltweit versucht wurde, die Morphin-Plasmaspiegel in dieser Population mithilfe eines pharmakokinetischen Modellierungsansatzes2-5 zu beschreiben, wurde über die Entwicklung eines PKPD-Modells nicht berichtet. Die Untersuchung der Pharmakokinetik von Morphin zur Bestimmung der optimalen Dosis zum Ausgleich von Analgesie/Sedierung zusammen mit dem Entwurf eines pharmakodynamischen Modells für Morphin kann ein besseres Verständnis des Nozizeptions-/Schmerzprofils basierend auf den physiologischen Variablen von unreifen Säuglingen liefern. Darüber hinaus kann das PKPD-Modell verwendet werden, um durch individualisierte modellbasierte Dosisauswahl optimale therapeutische Wirkungen zu erzielen. Ziel: Diese Studie besteht aus vier Hauptzielen:

1. Erstens: Zielkonzentrationen von Morphin im Plasma und im Gehirn definieren. Zu diesem Zweck werden wir ein Morphin-PKPD-Modell entwickeln, das auf Populations-PK-Eigenschaften und Morphineffekten basiert, die durch funktionelles Auslesen der Funktion des zentralen Nervensystems erfasst werden;
2. Zweitens: Entwicklung einer opportunistischen Probenahmemethode für fragile Populationen auf der Grundlage von Speichelproben;
3. Drittens: Vergleichen Sie die aus Speichel berechneten pharmakokinetischen Parameter mit der Plasmaprobe;
4. Viertens: Anwendung des Morphin-PKPD-Modells zur Vorhersage der optimalen Morphindosierung bei einzelnen Patienten unter Verwendung des Bayes'schen Rahmens der Modellverfeinerung.