Inhibiteur de la glutaminase CB-839 et azacitidine dans le traitement des patients atteints du syndrome myélodysplasique avancé

Critère d'intégration:

• Un consentement éclairé et signé doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude
• Sujets avec un diagnostic histologiquement confirmé de SMD, y compris à la fois le SMD et l'anémie réfractaire avec excès de blastes (RAEB)-T (leucémie myéloïde aiguë [LMA] avec 20-30 % de blastes et dysplasie multilignée selon les critères franco-américains-britanniques [FAB]) par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) sont éligibles
• Les sujets atteints de SMD à haut risque (c.-à-d. Système international de notation pronostique [IPSS] Intermédiaire-2 ou à haut risque ; ou R-IPSS risque élevé ou très élevé). Les patients présentant un risque intermédiaire-1 par IPSS ou un risque intermédiaire par R-IPSS et avec IDH1 ou IDH2, ou des caractéristiques moléculaires à haut risque, y compris les mutations TP53, ASXL1, EZH2 et/ou RUNX1 sont également éligibles
• Les sujets ayant déjà été exposés à un traitement par un agent hypométhylant peuvent être éligibles sur la base d'une discussion avec l'investigateur principal (IP)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Bilirubine sérique = < 2 x la limite supérieure de la normale (LSN) (sauf pour les patients atteints de la maladie de Gilbert)
• Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) =< 3 x la LSN du laboratoire
• Clairance de la créatinine > 30 mL/min selon l'équation de Cockcroft-Gault
• Capable de comprendre et de signer volontairement un consentement éclairé écrit, et disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole
• Résolution de toutes les toxicités non hématologiques liées au traitement, à l'exception de l'alopécie, de tout traitement anticancéreux antérieur à < grade 1 avant la première dose du traitement à l'étude
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours suivant la première dose du médicament à l'étude et accepter d'utiliser deux méthodes de contraception pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes post-ménopausées (>= 45 ans et sans règles depuis >= 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement sont exemptées de ces exigences. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception de barrière efficace pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude s'ils sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer

Critère d'exclusion:

• Toute condition médicale antérieure ou coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du sujet à l'étude
• Troubles psychiatriques ou état mental altéré empêchant la compréhension du processus de consentement éclairé et/ou l'achèvement des procédures d'étude nécessaires
• Infection active non contrôlée au moment de l'inscription à l'étude, y compris un diagnostic connu de virus de l'immunodéficience humaine ou d'infection chronique active par l'hépatite B ou C
• Affections ou troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs pouvant interférer avec l'absorption du médicament à l'étude, y compris une gastrectomie antérieure
• Patients atteints d'une maladie active connue du système nerveux central (SNC), y compris une atteinte leptoméningée
• Fonction cardiaque altérée, arythmie cardiaque non contrôlée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris les éléments suivants : a) insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV de la New York Heart Association, b) infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
• Sujets avec un QT corrigé (QTc) > 480 ms (QTc > 510 msec pour les sujets avec un bloc de branche au départ)
• Femmes allaitantes ou enceintes
• Sujets présentant une hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou à leurs excipients