Inhibidor de glutaminasa CB-839 y azacitidina en el tratamiento de pacientes con síndrome mielodisplásico avanzado

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
• Sujetos con un diagnóstico histológicamente confirmado de SMD, incluidos SMD y anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB)-T (leucemia mieloide aguda [AML] con 20-30 % de blastos y displasia multilinaje según los criterios franco-estadounidense-británico [FAB]) por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la leucemia mielomonocítica crónica (CMML) son elegibles
• Sujetos con SMD de alto riesgo (es decir, Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico [IPSS] Intermedio-2 o alto riesgo; o R-IPSS de alto o muy alto riesgo). Los pacientes con riesgo intermedio-1 según IPSS o riesgo intermedio según R-IPSS y con IDH1 o IDH2, o características moleculares de alto riesgo que incluyen mutaciones en TP53, ASXL1, EZH2 y/o RUNX1 también son elegibles
• Los sujetos con exposición previa a la terapia con agentes hipometilantes pueden ser elegibles según la discusión con el investigador principal (PI)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• Bilirrubina sérica = < 2 x el límite superior normal (ULN) (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert)
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 3 x el ULN de laboratorio
• Depuración de creatinina > 30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
• Capaz de comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito, y dispuesto y capaz de cumplir con los requisitos del protocolo
• Resolución de todas las toxicidades no hematológicas relacionadas con el tratamiento, excepto la alopecia, de cualquier tratamiento previo contra el cáncer a < grado 1 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos duales durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (>= 45 años y sin menstruación durante >= 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de estos requisitos. Los pacientes varones deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica anterior o coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del sujeto en el estudio.
• Trastornos psiquiátricos o alteración del estado mental que impidan la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de los procedimientos necesarios del estudio
• Infección activa no controlada en el momento de la inscripción en el estudio, incluido el diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana o infección crónica activa por hepatitis B o C
• Condiciones o trastornos gastrointestinales clínicamente significativos que pueden interferir con la absorción del fármaco del estudio, incluida la gastrectomía previa.
• Pacientes con enfermedad activa conocida del sistema nervioso central (SNC), incluida la afectación leptomeníngea
• Deterioro de la función cardíaca, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes: a) insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV de la New York Heart Association, b) infarto de miocardio en los últimos 6 meses
• Sujetos con un QT corregido (QTc) > 480 ms (QTc > 510 ms para sujetos con un bloqueo de rama del haz de His al inicio)
• Mujeres lactantes o embarazadas
• Sujetos con hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a sus excipientes