Inibitore della glutaminasi CB-839 e azacitidina nel trattamento di pazienti con sindrome mielodisplastica avanzata

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato e firmato deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Soggetti con diagnosi istologicamente confermata di MDS, inclusi sia MDS che anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB)-T (leucemia mieloide acuta [LMA] con 20-30% di blasti e displasia multilineare secondo i criteri franco-americano-britannico [FAB]) dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e la leucemia mielomonocitica cronica (CMML).
• Soggetti con MDS ad alto rischio (es. International Prognostic Scoring System [IPSS] Intermedio-2 o alto rischio; o R-IPSS ad alto o altissimo rischio). Sono ammissibili anche i pazienti con rischio intermedio-1 secondo IPSS o rischio intermedio secondo R-IPSS e con IDH1 o IDH2 o caratteristiche molecolari ad alto rischio tra cui TP53, ASXL1, EZH2 e/o RUNX1
• I soggetti con precedente esposizione alla terapia con agenti ipometilanti possono essere idonei in base alla discussione con il ricercatore principale (PI)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Bilirubina sierica = < 2 volte il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert)
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =< 3 x ULN di laboratorio
• Clearance della creatinina > 30 ml/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault
• In grado di comprendere e firmare volontariamente un consenso informato scritto e disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo
• Risoluzione di tutte le tossicità non ematologiche correlate al trattamento, ad eccezione dell'alopecia, da qualsiasi precedente terapia antitumorale a <grado 1 prima della prima dose del trattamento in studio
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni dalla prima dose del farmaco in studio e accettare di utilizzare due metodi contraccettivi durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le femmine in post-menopausa (>= 45 anni e senza mestruazioni da >= 1 anno) e le femmine sterilizzate chirurgicamente sono esenti da tali requisiti. I pazienti di sesso maschile devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera durante lo studio e per un minimo di 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio se sessualmente attivi con una donna in età fertile

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione medica precedente o coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del soggetto allo studio
• Disturbi psichiatrici o stato mentale alterato che precludono la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie procedure di studio
• Infezione attiva non controllata all'arruolamento nello studio, inclusa diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana o infezione da epatite B o C attiva cronica
• - Condizioni o disturbi gastrointestinali clinicamente significativi che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio, inclusa una precedente gastrectomia
• Pazienti con malattia attiva nota del sistema nervoso centrale (SNC), compreso il coinvolgimento leptomeningeo
• Funzione cardiaca compromessa, aritmia cardiaca incontrollata o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusi i seguenti: a) insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association, b) infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
• Soggetti con QT corretto (QTc) > 480 ms (QTc > 510 msec per soggetti con blocco di branca al basale)
• Donne che allattano o incinte
• Soggetti con nota ipersensibilità ai farmaci in studio o ai loro eccipienti