Étude de la thérapie complémentaire Ramelteon sur la perturbation du sommeil et du rythme circadien chez les patients atteints de schizophrénie

La schizophrénie est un dysfonctionnement mental de la pensée, de la perception et du comportement qui peut être attribué à des perturbations complexes et interagissant dynamiquement dans de multiples systèmes neurochimiques. Parallèlement à ces caractéristiques cardinales de la schizophrénie, des troubles du sommeil et des rythmes circadiens perturbés sont couramment rencontrés chez les patients. L'efficacité du sommeil nettement diminuée, l'endormissement retardé et les réveils fréquents sont les observations les plus courantes. La mélatonine endogène est un biomarqueur fiable de la rythmicité circadienne et il a déjà été constaté que l'augmentation nocturne de la mélatonine endogène est atténuée, entraînant une dysrythmie circadienne dans la schizophrénie.

Les antipsychotiques prescrits pour la maladie provoquent une amélioration des symptômes cardinaux de la maladie mais n'ont aucun effet significatif sur les niveaux de mélatonine. Le pic émoussé de la sécrétion nocturne de mélatonine n'est pas restauré ou même diminué même après plusieurs mois de traitement avec des antipsychotiques. Dans ce scénario clinique, une thérapie complémentaire avec des sédatifs / hypnotiques ainsi que des antipsychotiques est obligatoire pour une prescription. Des études antérieures ont révélé qu'une thérapie complémentaire avec des benzodiazépines peut aggraver le dérangement déjà existant du rythme circadien en diminuant la sécrétion de mélatonine nocturne. Un traitement complémentaire à long terme avec des benzodiazépines chez les patients sous antipsychotiques s'est avéré avoir un risque accru de décès.

L'ajout de mélatonine à la pharmacothérapie de la schizophrénie améliore l'humeur et le fonctionnement diurne en plus d'améliorer le sommeil chez les patients schizophrènes. La mélatonine, en plus d'être un composé hypnotique et de restauration du rythme circadien, possède également des propriétés neuroprotectrices, anti-neuro-inflammatoires et antioxydantes. L'étape limitant la vitesse de la voie de biosynthèse de la mélatonine est l'alkylation de la sérotonine en N-acétyl sérotonine, catalysée par l'enzyme AANAT (aryl-alkylamine-N-acétyl-transférase). L'étude de l'enzyme AANAT et de sa modulation pour obtenir une sécrétion rythmique normale de la mélatonine peut également être une cible potentielle pour resynchroniser le rythme circadien.

Ramelteon est un agoniste des récepteurs de la mélatonine approuvé pour le traitement de l'insomnie par l'USFDA. Il exerce son action en agissant sur les récepteurs MT1 et MT2 au niveau du noyau suprachiasmatique. L'innocuité à long terme du ramelteon a été évaluée par plusieurs travailleurs et n'a trouvé aucun effet indésirable important comme la responsabilité d'abus, l'insomnie de rebond et les troubles cognitifs. Contrairement à la mélatonine, elle montre une affinité de liaison plus élevée pour les récepteurs MT1 et MT2, plus lipophile et a une demi-vie plus longue (t1/2 de la mélatonine est de 20-50 min alors que celle du ramelteon est de 1-2,6 h et celle de son mélabolite active M-II est de 2 à 5 heures). De plus, le ramelteon a déjà été évalué comme traitement d'appoint potentiel des déficits d'apprentissage et de mémoire dans la schizophrénie.

Les troubles du sommeil et du rythme circadien dans la schizophrénie ont jusqu'à présent reçu une très faible importance de la part des chercheurs et il existe peu d'études ciblant ou modulant la voie de la mélatonine. Par conséquent, une étude proposée a été planifiée pour évaluer l'effet du rameltéon d'appoint sur le schéma/la qualité du sommeil et la perturbation du rythme circadien chez les patients atteints de schizophrénie.