Tutkimus lisäravinteesta Ramelteon-terapiasta unen ja vuorokausirytmin häiriintymiseen skitsofreniapotilailla

Skitsofrenia on ajattelun, havainnon ja käyttäytymisen psyykkinen toimintahäiriö, jonka voidaan katsoa johtuvan monimutkaisista ja dynaamisesti vuorovaikutteisista häiriöistä useissa neurokemiallisissa järjestelmissä. Näiden skitsofrenian pääpiirteiden ohella potilailla esiintyy yleisesti unihäiriöitä ja häiriintynyttä vuorokausirytmiä. Huomattavasti heikentynyt unen tehokkuus, viivästynyt nukahtaminen ja toistuvat heräämiset ovat yleisimpiä havaintoja. Endogeeninen melatoniini on luotettava vuorokausirytmisyyden biomarkkeri, ja on jo havaittu, että endogeenisen melatoniinin yöllinen nousu vaimenee, mikä johtaa skitsofrenian vuorokausirytmioihin.

Tautiin määrätyt psykoosilääkkeet parantavat kuitenkin taudin pääoireita, mutta niillä ei ole merkittävää vaikutusta melatoniinitasoihin. Yöaikaan melatoniinin erittymisen tylsistynyt huippu ei palaudu tai edes vähene jopa usean kuukauden antipsykoottihoidon jälkeen. Tässä kliinisessä skenaariossa lisähoito rauhoittavien/unilääkkeiden ja psykoosilääkkeiden kanssa on reseptivaatimuksena. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että lisähoito bentsodiatsepiineilla voi pahentaa jo olemassa olevaa vuorokausirytmin häiriintymistä vähentämällä yöllisen melatoniinin eritystä. Antipsykoottisia lääkkeitä saavien potilaiden pitkäaikaisen lisähoidon bentsodiatsepiineilla on havaittu lisäävän kuolemanriskiä.

Melatoniinin lisääminen skitsofrenian lääkehoitoon parantaa mielialaa ja päivätoimintaa sekä parantaa unta skitsofreniapotilailla. Sen lisäksi, että melatoniini on hypnoottinen ja vuorokausirytmiä palauttava yhdiste, sillä on myös hermoja suojaavia, anti-inflammatorisia ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Melatoniinin biosynteesireitin nopeutta rajoittava vaihe on serotoniinin alkylointi N-asetyyliserotoniiniksi, jota katalysoi entsyymi AANAT (aryylialkyyliamiini-N-asetyylitransferaasi). AANAT-entsyymin ja sen moduloinnin tutkiminen melatoniinin normaalin rytmisen erittymisen saavuttamiseksi voi myös olla mahdollinen kohde vuorokausirytmin uudelleensynkronoinnissa.

Ramelteon on melatoniinireseptoriagonisti, jonka USFDA on hyväksynyt unettomuuden hoitoon. Se vaikuttaa vaikuttamalla suprakiasmaattisen ytimen MT1- ja MT2-reseptoreihin. Useat työntekijät ovat arvioineet ramelteonin pitkäaikaisen turvallisuuden, eikä niissä ole havaittu merkittäviä haittavaikutuksia, kuten väärinkäyttövastuuta, unettomuutta ja kognitiivista heikkenemistä. Toisin kuin melatoniini, sillä on korkeampi sitoutumisaffiniteetti MT1- ja MT2-reseptoreihin, lipofiilisempi ja pidempi puoliintumisaika (melatoniinin t1/2 on 20-50 min, kun taas ramelteonin 1-2,6 tuntia ja sen puoliintumisaika on 1-2,6 tuntia). aktiivinen melaboliitti M-II on 2-5 tuntia). Lisäksi ramelteonia on jo arvioitu mahdolliseksi lisälääkkeeksi oppimis- ja muistihäiriöiden hoitoon skitsofreniassa.

Skitsofrenian uni- ja vuorokausirytmihäiriöt ovat toistaiseksi pitäneet hyvin vähemmän tärkeänä tutkijoilta, ja melatoniinireittiä kohdentavia tai moduloivia tutkimuksia on vain vähän. Siksi ehdotettu tutkimus on suunniteltu arvioimaan lisäravinteen ramelteonin vaikutusta unirytmiin/laatuun ja vuorokausirytmin häiriöihin skitsofreniapotilailla.