Badanie uzupełniającej terapii Ramelteonem dotyczące zaburzeń snu i rytmu okołodobowego u pacjentów ze schizofrenią

Schizofrenia jest zaburzeniem psychicznym myślenia, percepcji i zachowania, które można przypisać złożonym i dynamicznie oddziałującym zaburzeniom w wielu układach neurochemicznych. Wraz z tymi kardynalnymi cechami schizofrenii, wśród pacjentów często spotyka się zaburzenia snu i zaburzenia rytmu okołodobowego. Najczęstsze obserwacje to wyraźnie obniżona wydajność snu, opóźnione zasypianie i częste wybudzenia. Endogenna melatonina jest niezawodnym biomarkerem rytmiczności okołodobowej i już stwierdzono, że nocny wzrost endogennej melatoniny jest osłabiony, co prowadzi do zaburzeń rytmu okołodobowego w schizofrenii.

Leki przeciwpsychotyczne przepisane na ten stan powodują wprawdzie poprawę głównych objawów choroby, ale nie mają znaczącego wpływu na poziom melatoniny. Przytępione szczyty nocnego wydzielania melatoniny nie są przywracane lub nawet zmniejszane nawet po kilkumiesięcznej terapii lekami przeciwpsychotycznymi. W tym scenariuszu klinicznym terapia dodatkowa z lekami uspokajającymi/nasennymi wraz z lekami przeciwpsychotycznymi jest wymagana na receptę. Wcześniejsze badania wykazały, że terapia dodatkowa benzodiazepinami może pogorszyć już istniejące zaburzenie rytmu okołodobowego poprzez zmniejszenie nocnego wydzielania melatoniny. Stwierdzono, że długotrwała terapia dodatkowa benzodiazepinami u pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne zwiększa ryzyko zgonu.

Dodanie melatoniny do farmakoterapii schizofrenii poprawia nastrój i funkcjonowanie w ciągu dnia, a także poprawia sen u pacjentów ze schizofrenią. Melatonina oprócz tego, że jest związkiem nasennym i przywracającym rytm dobowy, posiada również właściwości neuroprotekcyjne, przeciwzapalne i przeciwutleniające. Ograniczającym szybkość etapem szlaku biosyntezy melatoniny jest alkilacja serotoniny do N-acetylo-serotoniny, katalizowana przez enzym AANAT (arylo-alkiloamino-N-acetylo-transferaza). Badanie enzymu AANAT i jego modulacji w celu osiągnięcia prawidłowego rytmicznego wydzielania melatoniny może być również potencjalnym celem resynchronizacji rytmu okołodobowego.

Ramelteon jest agonistą receptora melatoniny zatwierdzonym przez USFDA do leczenia bezsenności. Swoje działanie wywiera poprzez oddziaływanie na receptory MT1 i MT2 w jądrze nadskrzyżowaniowym. Kilku pracowników oceniło długoterminowe bezpieczeństwo ramelteonu i nie stwierdziło żadnych znaczących skutków ubocznych, takich jak odpowiedzialność za nadużycia, bezsenność z odbicia i zaburzenia poznawcze. W przeciwieństwie do melatoniny wykazuje większe powinowactwo do receptorów MT1 i MT2, jest bardziej lipofilna i ma dłuższy okres półtrwania (t1/2 melatoniny wynosi 20-50 minut, ramelteonu 1-2,6 godziny, a jego aktywny melabolit M-II wynosi 2-5 godzin). Ponadto ramelteon został już oceniony jako potencjalne leczenie wspomagające deficyty uczenia się i pamięci w schizofrenii.

Zaburzeniom snu i rytmu okołodobowego w schizofrenii naukowcy przywiązywali dotychczas bardzo mniejszą wagę, a badania ukierunkowane lub modulujące szlak melatoniny są ograniczone. Dlatego zaproponowano badanie mające na celu ocenę wpływu ramelteonu jako dodatku na wzorzec/jakość snu i zaburzenia rytmu okołodobowego u pacjentów ze schizofrenią.