Estudo da terapia complementar com ramelteon no sono e na interrupção do ritmo circadiano em pacientes com esquizofrenia

A esquizofrenia é uma disfunção mental do pensamento, percepção e comportamento que pode ser atribuída a perturbações complexas e que interagem dinamicamente em múltiplos sistemas neuroquímicos. Junto com essas características cardinais da esquizofrenia, distúrbios do sono e ritmo circadiano perturbado são comumente encontrados entre os pacientes. Eficiência do sono marcadamente diminuída, atraso no início do sono e despertares frequentes são as observações mais comuns. A melatonina endógena é um biomarcador confiável da ritmicidade circadiana e já foi descoberto que o aumento noturno da melatonina endógena é atenuado, levando à disritmia circadiana na esquizofrenia.

Os antipsicóticos prescritos para a condição embora causem melhora nos sintomas cardinais da doença, mas não têm efeito significativo nos níveis de melatonina. O pico atenuado da secreção noturna de melatonina não é restaurado ou mesmo diminuído mesmo após vários meses de terapia com antipsicóticos. Nesse cenário clínico, a terapia complementar com sedativos/hipnóticos juntamente com antipsicóticos é obrigatória mediante prescrição. Estudos anteriores revelaram que a terapia complementar com benzodiazepínicos pode piorar o desarranjo já existente no ritmo circadiano, diminuindo a secreção noturna de melatonina. Verificou-se que uma terapia complementar de longo prazo com benzodiazepínicos em pacientes em uso de antipsicóticos aumenta o risco de morte.

A adição de melatonina à farmacoterapia da esquizofrenia eleva o humor e o funcionamento diurno, além de melhorar o sono em pacientes com esquizofrenia. A melatonina, além de ser um composto hipnótico e restaurador do ritmo circadiano, também possui propriedades neuroprotetoras, anti-neuroinflamatórias e antioxidantes. A etapa limitante da velocidade da via biossintética da melatonina é a alquilação da serotonina em N-acetilserotonina, catalisada pela enzima AANAT (aril-alquilamina-N-acetil-transferase). O estudo da enzima AANAT e sua modulação para atingir a secreção rítmica normal de melatonina também pode ser um alvo potencial para ressincronizar o ritmo circadiano.

Ramelteon é um agonista do receptor de melatonina aprovado para o tratamento da insônia pelo USFDA. Exerce sua ação atuando nos receptores MT1 e MT2 no núcleo supraquiasmático. A segurança a longo prazo do ramelteon foi avaliada por vários trabalhadores e não encontrou efeitos adversos significativos, como risco de abuso, insônia rebote e comprometimento cognitivo. Em contraste com a melatonina, mostra maior afinidade de ligação para os receptores MT1 e MT2, mais lipofílico e tem meia-vida mais longa (t1/2 da melatonina é de 20-50 min, enquanto o do ramelteon é de 1-2,6 horas e o de sua melabolite ativo M-II é de 2-5 horas). Além disso, o ramelteon já foi avaliado como um potencial tratamento adjuvante para déficits de aprendizagem e memória na esquizofrenia.

Até agora, os distúrbios do sono e do ritmo circadiano na esquizofrenia receberam muito menos importância dos pesquisadores e há estudos limitados direcionados ou modulando a via da melatonina. Portanto, o estudo proposto foi planejado para avaliar o efeito do ramelteon adicional no padrão/qualidade do sono e na interrupção do ritmo circadiano em pacientes com esquizofrenia.