Studie av tilläggsbehandling av Ramelteon på sömn och dygnsrytmstörningar hos patienter med schizofreni

Schizofreni är en mental dysfunktion av tanke, perception och beteende som kan tillskrivas komplexa och dynamiskt interagerande störningar i flera neurokemiska system. Tillsammans med dessa kardinaldrag av schizofreni, sömnstörningar och störd dygnsrytm är vanliga hos patienter. Markant minskad sömneffektivitet, försenad sömnstart och frekventa uppvaknanden är de vanligaste observationerna. Endogent melatonin är en pålitlig biomarkör för dygnsrytm och det har redan visat sig att den nattliga ökningen av endogent melatonin är trubbig, vilket leder till dysrytmi vid schizofreni.

De antipsykotika som ordineras för tillståndet orsakar dock förbättring av sjukdomens kardinalsymptom men har ingen signifikant effekt på melatoninnivåerna. Den trubbiga toppen av nattlig melatoninsekretion återställs inte eller minskar ens efter flera månaders behandling med antipsykotika. I detta kliniska scenario är tilläggsbehandling med lugnande medel/sömnmedel tillsammans med antipsykotika obligatoriskt för recept. Tidigare studier har visat att tilläggsbehandling med bensodiazepiner kan förvärra den redan existerande störningen i dygnsrytmen genom att minska utsöndringen av nattligt melatonin. En långvarig tilläggsbehandling med bensodiazepiner hos patienter på antipsykotika har visat sig ha en ökad risk för dödsfall.

Tillägg av melatonin till farmakoterapin av schizofreni höjer humöret och funktion under dagtid, förutom förbättrad sömn hos schizofrenipatienter. Melatonin, förutom att vara en hypnotisk och dygnsrytmåterställande förening, har också neuroprotektiva, anti-neuroinflammatoriska och antioxidantegenskaper. Det hastighetsbegränsande steget för melatoninbiosyntesvägen är alkyleringen av serotonin till N-acetylserotonin, katalyserad av enzymet AANAT (aryl-alkylamin-N-acetyl-transferas). Studie av AANAT-enzym och dess modulering för att uppnå normal rytmisk utsöndring av melatonin kan också vara ett potentiellt mål för att återsynkronisera dygnsrytmen.

Ramelteon är en melatoninreceptoragonist godkänd för behandling av sömnlöshet av USFDA. Det utövar sin verkan genom att verka på MT1- och MT2-receptorer vid suprachiasmatisk kärna. Den långsiktiga säkerheten för ramelteon har utvärderats av flera arbetare och fann inga signifikanta negativa effekter som missbruksansvar, rebound-sömnlöshet och kognitiv funktionsnedsättning. I motsats till melatonin uppvisar det högre bindningsaffinitet för MT1- och MT2-receptorer, mer lipofilt och har en längre halveringstid (t1/2 av melatonin är 20-50 minuter medan ramelteon är 1-2,6 timmar och dess aktiv melabolit M-II är 2-5 timmar). Dessutom har ramelteon redan utvärderats som en potentiell tilläggsbehandling för inlärnings- och minnesbrist vid schizofreni.

Sömn- och dygnsrytmrubbningarna vid schizofreni har hittills fått mycket mindre betydelse av forskare och det finns begränsade studier som riktar in sig på eller modulerar melatoninvägen. Därför har föreslagen studie planerats för att utvärdera effekten av tilläggsramelteon på sömnmönster/kvalitet och dygnsrytmstörningar hos patienter med schizofreni.