Studie av tilleggsbehandling av Ramelteon på søvn og døgnrytmeforstyrrelser hos pasienter med schizofreni

Schizofreni er en mental dysfunksjon av tanke, persepsjon og atferd som kan tilskrives komplekse og dynamisk interagerende forstyrrelser i flere nevrokjemiske systemer. Sammen med disse kardinaltrekkene ved schizofreni, oppleves søvnforstyrrelser og forstyrret døgnrytme ofte blant pasienter. Markant redusert søvneffektivitet, forsinket søvninnsett og hyppige oppvåkninger er de vanligste observasjonene. Endogent melatonin er en pålitelig biomarkør for døgnrytme, og det har allerede blitt funnet at den nattlige økningen av endogent melatonin er sløvet og fører til døgnrytmeforstyrrelser ved schizofreni.

Antipsykotika som er foreskrevet for tilstanden, forårsaker imidlertid bedring i kardinalsymptomene på sykdommen, men har ingen signifikant effekt på melatoninnivået. Den avstumpede toppen av melatoninsekresjonen om natten gjenopprettes ikke eller reduseres selv etter flere måneders behandling med antipsykotika. I dette kliniske scenariet er tilleggsbehandling med beroligende/hypnotika sammen med antipsykotika mandat for resept. Tidligere studier viste at tilleggsbehandling med benzodiazepiner kan forverre den allerede eksisterende forstyrrelsen i døgnrytmen ved å redusere utskillelsen av nattlig melatonin. En langsiktig tilleggsbehandling med benzodiazepiner hos pasienter på antipsykotika har vist seg å ha økt risiko for død.

Tilsetning av melatonin til farmakoterapi av schizofreni øker humøret og funksjonen på dagtid i tillegg til forbedret søvn hos schizofrenipasienter. Melatonin, bortsett fra å være en hypnotisk og circadian rytme-gjenopprettende forbindelse, har også nevrobeskyttende, anti-nevroinflammatoriske og antioksidantegenskaper. Det hastighetsbegrensende trinnet i melatoninbiosynteseveien er alkyleringen av serotonin til N-acetylserotonin, katalysert av enzymet AANAT (aryl-alkylamin-N-acetyl-transferase). Studie av AANAT-enzymet og dets modulering for å oppnå normal rytmisk sekresjon av melatonin kan også være et potensielt mål for resynkronisering av døgnrytmen.

Ramelteon er en melatoninreseptoragonist godkjent for behandling av søvnløshet av USFDA. Den utøver sin virkning ved å virke på MT1- og MT2-reseptorer ved suprachiasmatisk kjerne. Den langsiktige sikkerheten til ramelteon har blitt evaluert av flere arbeidere og fant ingen signifikante negative effekter som misbruksansvar, rebound-søvnløshet og kognitiv svikt. I motsetning til melatonin, viser den høyere bindingsaffinitet for MT1- og MT2-reseptorer, mer lipofile og har en lengre halveringstid (t1/2 av melatonin er 20-50 minutter, mens ramelteon er 1-2,6 timer og dens aktiv melabolitt M-II er 2-5 timer). I tillegg har ramelteon allerede blitt evaluert som en potensiell tilleggsbehandling for lærings- og hukommelsessvikt ved schizofreni.

Søvn- og døgnrytmeforstyrrelsene ved schizofreni har så langt blitt gitt svært mindre betydning av forskere, og det er begrensede studier som målretter eller modulerer melatoninbanen. Derfor er foreslått studie planlagt for å evaluere effekten av tilleggsramelteon på søvnmønster/kvalitet og døgnrytmeforstyrrelser hos pasienter med schizofreni.