Studie zur Ramelteon-Zusatztherapie bei Störungen des Schlafs und des zirkadianen Rhythmus bei Patienten mit Schizophrenie

Schizophrenie ist eine mentale Dysfunktion des Denkens, der Wahrnehmung und des Verhaltens, die komplexen und dynamisch interagierenden Störungen in mehreren neurochemischen Systemen zugeschrieben werden kann. Neben diesen Kardinalmerkmalen der Schizophrenie treten bei Patienten häufig Schlafstörungen und ein gestörter zirkadianer Rhythmus auf. Deutlich verminderte Schlafeffizienz, verzögerter Schlafbeginn und häufiges Aufwachen sind die häufigsten Beobachtungen. Endogenes Melatonin ist ein verlässlicher Biomarker der zirkadianen Rhythmik und es wurde bereits festgestellt, dass der nächtliche Anstieg von endogenem Melatonin abgeschwächt wird, was zu zirkadianen Dysrhythmien bei Schizophrenie führt.

Die für die Erkrankung verschriebenen Antipsychotika bewirken zwar eine Besserung der Kardinalsymptome der Erkrankung, haben aber keinen signifikanten Einfluss auf den Melatoninspiegel. Der abgestumpfte Höhepunkt der nächtlichen Melatoninsekretion wird nicht wiederhergestellt oder sogar nach einer mehrmonatigen Therapie mit Antipsychotika verringert. In diesem klinischen Szenario ist eine Zusatztherapie mit Sedativa/Hypnotika zusammen mit Antipsychotika für eine Verschreibung vorgeschrieben. Frühere Studien zeigten, dass eine Zusatztherapie mit Benzodiazepinen die bereits bestehende Störung des zirkadianen Rhythmus verschlimmern kann, indem sie die Ausschüttung von nächtlichem Melatonin verringert. Es wurde festgestellt, dass eine Langzeit-Zusatztherapie mit Benzodiazepinen bei Patienten unter Antipsychotika ein erhöhtes Sterberisiko aufweist.

Die Zugabe von Melatonin zur Pharmakotherapie von Schizophrenie hebt die Stimmung und die Tagesfunktion zusätzlich zu einem verbesserten Schlaf bei Schizophreniepatienten. Abgesehen davon, dass Melatonin eine hypnotische und den circadianen Rhythmus wiederherstellende Verbindung ist, besitzt es auch neuroprotektive, antineuroinflammatorische und antioxidative Eigenschaften. Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des Melatonin-Biosynthesewegs ist die Alkylierung von Serotonin zu N-Acetylserotonin, katalysiert durch das Enzym AANAT (Aryl-Alkylamin-N-Acetyl-Transferase). Die Untersuchung des AANAT-Enzyms und seiner Modulation zum Erreichen einer normalen rhythmischen Sekretion von Melatonin kann auch ein potenzielles Ziel für die Resynchronisierung des zirkadianen Rhythmus sein.

Ramelteon ist ein Melatonin-Rezeptor-Agonist, der von der USFDA für die Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen ist. Es übt seine Wirkung aus, indem es auf die MT1- und MT2-Rezeptoren im Nucleus suprachiasmaticus einwirkt. Die langfristige Sicherheit von Ramelteon wurde von mehreren Arbeitern bewertet und es wurden keine signifikanten nachteiligen Auswirkungen wie Missbrauchsneigung, Rebound-Schlaflosigkeit und kognitive Beeinträchtigung festgestellt. Im Gegensatz zu Melatonin zeigt es eine höhere Bindungsaffinität für MT1- und MT2-Rezeptoren, ist lipophiler und hat eine längere Halbwertszeit (t1/2 von Melatonin beträgt 20-50 min, während die von Ramelteon 1-2,6 Stunden beträgt und die von seinem aktiver Melabolit M-II beträgt 2-5 Std.). Darüber hinaus wurde Ramelteon bereits als potenzielle Zusatzbehandlung für Lern- und Gedächtnisdefizite bei Schizophrenie evaluiert.

Den Schlaf- und zirkadianen Rhythmusstörungen bei Schizophrenie wurde bisher von Forschern sehr wenig Bedeutung beigemessen, und es gibt nur wenige Studien, die auf den Melatoninweg abzielen oder ihn modulieren. Daher ist eine vorgeschlagene Studie geplant, um die Wirkung von zusätzlichem Ramelteon auf Schlafmuster/-qualität und Störungen des zirkadianen Rhythmus bei Patienten mit Schizophrenie zu bewerten.