Studie přídavné Ramelteonovy terapie na narušení spánku a cirkadiánního rytmu u pacientů se schizofrenií

Schizofrenie je mentální dysfunkce myšlení, vnímání a chování, kterou lze přičíst komplexním a dynamicky interagujícím poruchám v mnoha neurochemických systémech. Spolu s těmito základními rysy schizofrenie se mezi pacienty běžně setkáváme s poruchami spánku a narušeným cirkadiánním rytmem. Nejčastějšími pozorováními jsou výrazně snížená účinnost spánku, opožděný nástup spánku a časté probouzení. Endogenní melatonin je spolehlivým biomarkerem cirkadiánní rytmicity a již bylo zjištěno, že noční vzestup endogenního melatoninu je utlumen, což vede k cirkadiánní dysrytmii u schizofrenie.

Antipsychotika předepsaná pro tento stav sice způsobují zlepšení hlavních symptomů onemocnění, ale nemají žádný významný vliv na hladiny melatoninu. Tupé vrcholy noční sekrece melatoninu nejsou obnoveny nebo dokonce sníženy ani po několikaměsíční léčbě antipsychotiky. V tomto klinickém scénáři je předepsána doplňková terapie sedativy/hypnotiky spolu s antipsychotiky. Předchozí studie ukázaly, že přídavná terapie benzodiazepiny může zhoršit již existující poruchu cirkadiánního rytmu snížením sekrece nočního melatoninu. Bylo zjištěno, že dlouhodobá přídavná léčba benzodiazepiny u pacientů užívajících antipsychotika má zvýšené riziko úmrtí.

Přidání melatoninu k farmakoterapii schizofrenie zlepšuje náladu a denní fungování kromě zlepšení spánku u pacientů se schizofrenií. Melatonin, kromě toho, že je hypnotickou sloučeninou a sloučeninou obnovující cirkadiánní rytmus, má také neuroprotektivní, protineurozánětlivé a antioxidační vlastnosti. Rychlost limitujícím krokem biosyntetické dráhy melatoninu je alkylace serotoninu na N-acetyl serotonin, katalyzovaná enzymem AANAT (aryl-alkylamin-N-acetyl-transferáza). Studium enzymu AANAT a jeho modulace k dosažení normální rytmické sekrece melatoninu může být také potenciálním cílem pro resynchronizaci cirkadiánního rytmu.

Ramelteon je agonista melatoninového receptoru schválený pro léčbu nespavosti USFDA. Působí působením na receptory MT1 a MT2 v suprachiasmatickém jádře. Dlouhodobá bezpečnost ramelteonu byla hodnocena několika pracovníky a nezjistila žádné významné nepříznivé účinky, jako je odpovědnost za zneužití, návrat nespavosti a kognitivní poruchy. Na rozdíl od melatoninu vykazuje vyšší vazebnou afinitu k receptorům MT1 a MT2, je lipofilnější a má delší poločas (t1/2 melatoninu je 20-50 minut, zatímco u ramelteonu je 1-2,6 hodiny a u jeho aktivní melabolit M-II je 2-5 hodin). Kromě toho byl ramelteon již hodnocen jako potenciální doplňková léčba deficitů učení a paměti u schizofrenie.

Poruchy spánku a cirkadiánního rytmu u schizofrenie vědci dosud přikládali velmi menší význam a existují omezené studie zaměřené na melatoninovou dráhu nebo její modulaci. Navrhovaná studie byla proto naplánována k vyhodnocení účinku přídavného ramelteonu na spánkový vzorec/kvalitu a narušení cirkadiánního rytmu u pacientů se schizofrenií.