Studie van add-on Ramelteon-therapie op slaap en verstoring van het circadiane ritme bij patiënten met schizofrenie

Schizofrenie is een mentale disfunctie van denken, waarnemen en gedrag die kan worden toegeschreven aan complexe en dynamisch op elkaar inwerkende verstoringen in meerdere neurochemische systemen. Samen met deze kardinale kenmerken van schizofrenie komen slaapstoornissen en een verstoord circadiaans ritme vaak voor bij patiënten. Duidelijk verminderde slaapefficiëntie, vertraagd inslapen en frequent ontwaken zijn de meest voorkomende waarnemingen. Endogene melatonine is een betrouwbare biomarker van circadiane ritmiek en er is al ontdekt dat de nachtelijke stijging van endogene melatonine afgestompt is, wat leidt tot circadiane dysritmie bij schizofrenie.

De antipsychotica die voor de aandoening worden voorgeschreven, zorgen echter voor verbetering van de hoofdsymptomen van de ziekte, maar hebben geen significant effect op de melatoninespiegels. De afgestompte piek van de melatoninesecretie 's nachts wordt niet hersteld of zelfs niet verminderd, zelfs niet na enkele maanden therapie met antipsychotica. In dit klinische scenario is aanvullende therapie met sedativa/hypnotica samen met antipsychotica verplicht voor een recept. Eerdere studies toonden aan dat aanvullende therapie met benzodiazepines de reeds bestaande stoornis in het circadiane ritme kan verergeren door de secretie van nachtelijk melatonine te verminderen. Er is vastgesteld dat een langdurige aanvullende therapie met benzodiazepines bij patiënten die antipsychotica gebruiken, een verhoogd risico op overlijden heeft.

Toevoeging van melatonine aan de farmacotherapie van schizofrenie verbetert de stemming en het functioneren overdag naast een verbeterde slaap bij schizofreniepatiënten. Melatonine heeft niet alleen een hypnotische en circadiane ritmeherstellende stof, maar bezit ook neuroprotectieve, anti-neuro-inflammatoire en antioxiderende eigenschappen. De snelheidsbeperkende stap van de biosynthetische route van melatonine is de alkylering van serotonine tot N-acetyl-serotonine, gekatalyseerd door het enzym AANAT (aryl-alkylamine-N-acetyl-transferase). Studie van het AANAT-enzym en de modulatie ervan om normale ritmische secretie van melatonine te bereiken, kan ook een potentieel doelwit zijn voor het opnieuw synchroniseren van het circadiane ritme.

Ramelteon is een melatoninereceptoragonist die door de USFDA is goedgekeurd voor de behandeling van slapeloosheid. Het oefent zijn werking uit door in te werken op MT1- en MT2-receptoren in de suprachiasmatische kern. De veiligheid van ramelteon op de lange termijn is door verschillende werknemers geëvalueerd en er zijn geen significante nadelige effecten gevonden, zoals de kans op misbruik, rebound-slapeloosheid en cognitieve stoornissen. In tegenstelling tot melatonine vertoont het een hogere bindingsaffiniteit voor MT1- en MT2-receptoren, is het meer lipofiel en heeft het een langere halfwaardetijd (t1/2 van melatonine is 20-50 min, terwijl die van ramelteon 1-2,6 uur is en die van zijn actieve melaboliet M-II is 2-5 uur). Bovendien is ramelteon al geëvalueerd als een mogelijke aanvullende behandeling voor leer- en geheugenstoornissen bij schizofrenie.

De slaap- en circadiane ritmestoornissen bij schizofrenie hebben tot nu toe veel minder belang gekregen door onderzoekers en er zijn beperkte studies die zich richten op of moduleren van de melatonineroute. Daarom is een voorgestelde studie gepland om het effect van add-on ramelteon op slaappatroon/-kwaliteit en circadiane ritmeverstoring bij patiënten met schizofrenie te evalueren.