Undersøgelse af tilføjet Ramelteon-terapi om søvn og døgnrytmeforstyrrelser hos patienter med skizofreni

Skizofreni er en mental dysfunktion af tanke, opfattelse og adfærd, som kan tilskrives komplekse og dynamisk interagerende forstyrrelser i flere neurokemiske systemer. Sammen med disse kardinaltræk ved skizofreni er søvnforstyrrelser og forstyrret døgnrytme almindeligt forekommende blandt patienter. Markant nedsat søvneffektivitet, forsinket søvnstart og hyppige opvågninger er de mest almindelige observationer. Endogent melatonin er en pålidelig biomarkør for døgnrytme, og det er allerede blevet fundet, at den natlige stigning af endogent melatonin er sløvet, hvilket fører til døgnrytmeforstyrrelser ved skizofreni.

De antipsykotika, der er ordineret til tilstanden, forårsager dog forbedring af sygdommens kardinalsymptomer, men har ingen signifikant effekt på melatoninniveauet. Den afstumpede top af natlig melatonin-sekretion genoprettes ikke eller falder endda ikke efter flere måneders behandling med antipsykotika. I dette kliniske scenarie er tillægsbehandling med beroligende/hypnotika sammen med antipsykotika mandat for en recept. Tidligere undersøgelser afslørede, at tillægsbehandling med benzodiazepiner kan forværre den allerede eksisterende forstyrrelse i døgnrytmen ved at reducere sekretionen af ​​natlig melatonin. En langtidstillægsbehandling med benzodiazepiner hos patienter på antipsykotika har vist sig at have en øget risiko for død.

Tilføjelse af melatonin til farmakoterapien af ​​skizofreni hæver humør og funktion i dagtimerne ud over forbedret søvn hos skizofrenipatienter. Melatonin besidder, udover at være en hypnotisk og døgnrytme-genskabende forbindelse, også neurobeskyttende, anti-neuroinflammatoriske og antioxidante egenskaber. Det hastighedsbegrænsende trin i melatoninbiosyntesevejen er alkyleringen af ​​serotonin til N-acetylserotonin, katalyseret af enzymet AANAT (aryl-alkylamin-N-acetyl-transferase). Undersøgelse af AANAT-enzym og dets modulering for at opnå normal rytmisk sekretion af melatonin kan også være et potentielt mål for resynkronisering af døgnrytmen.

Ramelteon er en melatoninreceptoragonist godkendt til behandling af søvnløshed af USFDA. Det udøver sin virkning ved at virke på MT1- og MT2-receptorer ved suprachiasmatisk kerne. Den langsigtede sikkerhed af ramelteon er blevet evalueret af flere arbejdere og fandt ingen signifikante negative virkninger som misbrugsansvar, rebound-søvnløshed og kognitiv svækkelse. I modsætning til melatonin viser det højere bindingsaffinitet for MT1- og MT2-receptorer, mere lipofilt og har en længere halveringstid (t1/2 af melatonin er 20-50 minutter, hvorimod ramelteon er 1-2,6 timer og dens aktiv melabolit M-II er 2-5 timer). Derudover er ramelteon allerede blevet evalueret som en potentiel supplerende behandling for indlærings- og hukommelsessvigt ved skizofreni.

Søvn- og døgnrytmeforstyrrelser ved skizofreni er indtil videre blevet tillagt meget mindre betydning af forskere, og der er begrænsede undersøgelser, der målretter eller modulerer melatoninvejen. Derfor er der planlagt en foreslået undersøgelse for at evaluere effekten af ​​add-on ramelteon på søvnmønster/kvalitet og forstyrrelse af døgnrytmen hos patienter med skizofreni.