Association du talimogene Laherparepvec aux inhibiteurs de BRAF et de MEK dans le mélanome avancé avec mutation de BRAF

Alors que les thérapies ciblées peuvent bloquer avec succès la signalisation oncogénique dans le mélanome mutant BRAF, l'activation d'une réponse immunitaire avec des agents tels que le talimogène laherparepvec peut induire des réponses durables chez un sous-ensemble de patients. La combinaison d'inhibiteurs de BRAF et d'immunothérapie peut cibler spécifiquement la mutation du conducteur de BRAF dans les cellules tumorales et potentiellement sensibiliser le système immunitaire aux tumeurs cibles.

L'étude recrutera jusqu'à 20 patients atteints d'un mélanome avancé et de mutations activatrices du gène BRAF pour l'administration locale de talimogène laherparepvec en association avec un traitement oral par dabrafenib et trametinib, afin de décrire l'innocuité et la tolérabilité de cette association.

Le talimogene laherparepvec sera administré par injection intralésionnelle dans des lésions injectables cutanées, sous-cutanées ou nodales avec ou sans guidage par échographie. Talimogene laherparepvec ne sera pas administré dans les lésions des organes viscéraux ou des muqueuses. La dose initiale de talimogène laherparepvec est jusqu'à 4,0 mL de 106 unités formant plaque (PFU)/mL. Les doses suivantes de talimogène laherparepvec peuvent atteindre 4,0 mL de 108 PFU/mL. La deuxième dose de talimogène laherparepvec (la première dose de la formulation de 108 PFU) sera administrée au moins 21 jours après la dose initiale. Les doses suivantes seront administrées environ toutes les 2 semaines.

Le dabrafenib à la dose de 150mg sera auto-administré par voie orale 2 fois par jour. Le trametinib à la dose de 2 mg sera auto-administré par voie orale une fois par jour.

Les sujets seront évalués par un examen physique au début du cycle 1 (semaine 1), du cycle 2 (semaine 4), du cycle 3 (semaine 6), du cycle 4 (semaine 8) et tous les deux cycles par la suite. Les sujets seront évalués pour les toxicités limitant la dose (définies dans le protocole) au cycle 2 (semaine 4), au cycle 3 (semaine 6) et au cycle 4 (semaine 8). L'évaluation de l'efficacité sera effectuée par des mesures tumorales à l'aide d'une évaluation clinique, d'une TDM ou d'une TEP/TDM tous les 4 cycles avec la première mesure non initiale avant le cycle 4. La réponse tumorale sera évaluée à l'aide de RECIST 1.1. Les événements indésirables seront enregistrés et classés à l'aide des critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4.0 (CTCAE v4.0). D'autres évaluations de sécurité comprendront des valeurs de laboratoire clinique et des résultats d'examens physiques. La notification des événements indésirables, des événements indésirables graves et la documentation des médicaments concomitants se produiront au besoin et à chaque cycle. La biopsie d'une lésion de mélanome (de préférence sans injection) doit avoir lieu au moins un jour avant le cycle 4 (semaine 8). Le sang pour l'analyse des biomarqueurs sera obtenu immédiatement avant la biopsie en cours de traitement, ou si la biopsie en cours de traitement ne peut pas être effectuée, immédiatement avant le cycle 4 (semaine 8).