Kombination von Talimogene Laherparepvec mit BRAF- und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom
Eine Phase-1b-Studie mit Talimogen Laherparepvec in Kombination mit Dabrafenib und Trametinib bei fortgeschrittenem Melanom mit einer aktivierenden BRAF-Mutation
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Während zielgerichtete Therapien die onkogene Signalübertragung beim Melanom mit BRAF-Mutation erfolgreich blockieren können, kann die Aktivierung einer Immunantwort mit Wirkstoffen wie Talimogen laherparepvec bei einer Untergruppe von Patienten dauerhafte Reaktionen hervorrufen. Die Kombination von BRAF-Inhibitoren und Immuntherapie kann spezifisch auf die Mutation des BRAF-Treibers in den Tumorzellen abzielen und möglicherweise das Immunsystem für die Bekämpfung von Tumoren sensibilisieren.
In die Studie werden bis zu 20 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und aktivierenden Mutationen im BRAF-Gen für die lokale Verabreichung von Talimogen laherparepvec in Verbindung mit einer oralen Therapie mit Dabrafenib und Trametinib aufgenommen, um die Sicherheit und Verträglichkeit dieser Kombination zu beschreiben.
Talimogene laherparepvec wird durch intraläsionale Injektion in injizierbare kutane, subkutane oder nodale Läsionen mit oder ohne Bildultraschallführung verabreicht. Talimogen laherparepvec wird nicht in viszerale Organ- oder Schleimhautläsionen verabreicht. Die Anfangsdosis von Talimogen laherparepvec beträgt bis zu 4,0 ml mit 106 Plaque-bildenden Einheiten (PFU)/ml. Nachfolgende Dosen von Talimogen laherparepvec betragen bis zu 4,0 ml von 108 PFU/ml. Die zweite Dosis von Talimogen laherparepvec (die erste Dosis der Formulierung mit 108 PFU) wird mindestens 21 Tage nach der Anfangsdosis verabreicht. Nachfolgende Dosen werden etwa alle 2 Wochen gegeben.
Dabrafenib in einer Dosis von 150 mg wird zweimal täglich oral selbst verabreicht. Trametinib in einer Dosis von 2 mg wird einmal täglich oral selbst verabreicht.
Die Probanden werden zu Beginn von Zyklus 1 (Woche 1), Zyklus 2 (Woche 4), Zyklus 3 (Woche 6), Zyklus 4 (Woche 8) und danach alle zwei Zyklen durch körperliche Untersuchung bewertet. Die Probanden werden in Zyklus 2 (Woche 4), Zyklus 3 (Woche 6) und Zyklus 4 (Woche 8) auf dosisbegrenzende Toxizitäten (im Protokoll definiert) untersucht. Die Wirksamkeitsbewertung wird durch Tumormessungen mit klinischer Beurteilung, CT oder PET/CT alle 4 Zyklen durchgeführt, wobei die erste Nicht-Baseline-Messung vor Zyklus 4 durchgeführt wird. Das Ansprechen des Tumors wird anhand von RECIST 1.1 bewertet. Unerwünschte Ereignisse werden unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTCAE v4.0) erfasst und bewertet. Andere Sicherheitsbewertungen umfassen klinische Laborwerte und Ergebnisse der körperlichen Untersuchung. Die Meldung von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und die Dokumentation von Begleitmedikationen erfolgt nach Bedarf und bei jedem Zyklus. Die Biopsie einer Melanomläsion (vorzugsweise nicht injiziert) sollte mindestens einen Tag vor Zyklus 4 (Woche 8) erfolgen. Blut für die Biomarkeranalyse wird unmittelbar vor der On-Treatment-Biopsie entnommen oder, wenn die On-Treatment-Biopsie nicht durchgeführt werden kann, unmittelbar vor Zyklus 4 (Woche 8).
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Tennessee
-
Germantown, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38138
- West Cancer Center
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥ 18
- Primäres oder rezidivierendes Melanom im Stadium IIIB bis IVM1c, für das eine Operation nicht empfohlen wird
- Aktivierende BRAF-Mutation (bei Erstlinienbehandlung auf V600E- oder V600K-Mutationen beschränkt, kann aber jede gut definierte BRAF-Mutation nach Versagen einer vorherigen Immuntherapie umfassen)
Messbare Krankheit, definiert wie folgt: Mindestens eine Melanomläsion, die genau und seriell in einer Dimension gemessen werden kann und deren längster Durchmesser ≥ 10 mm beträgt, gemessen mit Messschieber, CT-Scan oder MRT.
A. Wenn alle Läsionen Lymphknoten sind, muss mindestens ein Knoten genau und seriell in zwei Dimensionen gemessen werden können, und die kurze Achse muss ≥ 15 mm betragen.
- Injizierbare Erkrankung (definiert als Erkrankung von mindestens 1 cm in Bereichen, die für die Injektion geeignet sind, einschließlich kutaner, subkutaner oder nodaler Läsionen)
Ausschlusskriterien:
- Vortherapie mit Talimogen laherparepvec
- Vorherige Therapie mit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib
Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:
- Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
- Gleichzeitige opportunistische Infektion
- Erhalten einer chronischen systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen), einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag von Prednison oder Äquivalent, mit Ausnahme der Behandlung von Nebenwirkungen und ZNS-Metastasen während des Studienverlaufs. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, sind nicht ausgeschlossen.
- Aktive Herpesinfektion, Herpes, der eine chronische antiherpetische Therapie erfordert, oder Komplikationen einer früheren Herpesinfektion (wie Keratitis oder Enzephalitis)
- Chronischer Gebrauch von Immunsuppressiva oder Steroiden (definiert als Prednison 10 mg/Tag oder Äquivalent)
- Klinisch aktive Hirnmetastasen
- Vorgeschichte oder Nachweis eines Melanoms im Zusammenhang mit Immunschwächezuständen
- Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 24 Monate mit Ausnahme von Brust- oder Blasenkarzinom in situ und nicht-melanomatösem Hautkrebs
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Kombination
Talimogene laherperepvec intratumorale Injektion von bis zu 4 ml mit 10^6 PFU/ml an Tag 1, gefolgt von bis zu 4 ml mit 10^8 PFU/ml 3 Wochen später, danach alle 2 Wochen für bis zu zwei Jahre. Dabrafenib 150 mg p.o. zweimal täglich für bis zu zwei Jahre Trametinib 2 mg p.o. einmal täglich für bis zu zwei Jahre |
Bis zu 4 ml auf C1D1 intratumoral verabreicht
Andere Namen:
Bis zu 4 ml verabreicht in Woche 4, Tag 1 und danach alle 2 Wochen
Andere Namen:
150 mg PO qday
Andere Namen:
2mg PO qday
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Rate der dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT)
Zeitfenster: 2 Jahre
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Anzahl der in der Probandenpopulation beobachteten DLT
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2 Jahre
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 4 Jahre
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gemäß RECIST 1.1
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4 Jahre
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Objektive Antwortrate
Zeitfenster: 4 Jahre
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gemäß RECIST 1.1
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4 Jahre
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Veränderung der Tumorlast
Zeitfenster: 4 Jahre
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Beste Veränderung der Tumordurchmesser
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4 Jahre
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Zeit bis zur Antwort
Zeitfenster: 4 Jahre
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Bei Patienten, die darauf ansprechen, Zeit von der ersten Dosis bis zum Erreichen des objektiven Ansprechens
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4 Jahre
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Dauer der Reaktion
Zeitfenster: 4 Jahre
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Bei ansprechenden Patienten die Zeit vom ersten Nachweis eines objektiven Ansprechens bis zum Fortschreiten oder Ende der Studie
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4 Jahre
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Objektive Reaktion auf Läsionsebene
Zeitfenster: 4 Jahre
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Veränderung der Durchmesser einzelner Läsionen
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4 Jahre
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Biomarker-Analyse
Zeitfenster: 4 Jahre
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Explorative Analyse, einschließlich der Anzahl der Teilnehmer mit Veränderungen der CD8+-tumorinfiltrierenden Lymphozyten zwischen den Biopsien vor der Studie und während der Studie
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4 Jahre
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (ERWARTET)
Studienabschluss (ERWARTET)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Neuroendokrine Tumoren
- Nävi und Melanome
- Melanom
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Enzym-Inhibitoren
- Antineoplastische Mittel
- Antineoplastische Mittel, immunologische
- Proteinkinase-Inhibitoren
- Trametinib
- Dabrafenib
- Talimogen laherparepvec
Andere Studien-ID-Nummern
- WCC20149189
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Beschreibung des IPD-Plans
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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