Combinando Talimogene Laherparepvec com inibidores BRAF e MEK em melanoma avançado com mutação BRAF

Embora as terapias direcionadas possam bloquear com sucesso a sinalização oncogênica no melanoma mutante BRAF, a ativação de uma resposta imune com agentes como talimogene laherparepvec pode induzir respostas duradouras em um subconjunto de pacientes. A combinação de inibidores de BRAF e imunoterapia pode visar especificamente a mutação do driver BRAF nas células tumorais e potencialmente sensibilizar o sistema imunológico para atingir os tumores.

O estudo incluirá até 20 pacientes com melanoma avançado e mutações ativadoras no gene BRAF para a administração local de talimogene laherparepvec em conjunto com terapia oral com dabrafenibe e trametinibe, para descrever a segurança e a tolerabilidade dessa combinação.

Talimogene laherparepvec será administrado por injeção intralesional em lesões cutâneas, subcutâneas ou nodais injetáveis ​​com ou sem orientação por ultrassom de imagem. Talimogene laherparepvec não será administrado em nenhum órgão visceral ou lesões da membrana mucosa. A dose inicial de talimogene laherparepvec é de até 4,0 ml de 106 unidades formadoras de placas (PFU)/ml. As doses subsequentes de talimogene laherparepvec são até 4,0 ml de 108 PFU/ml. A segunda dose de talimogene laherparepvec (a primeira dose da formulação de 108 PFU) será administrada pelo menos 21 dias após a dose inicial. As doses subsequentes serão administradas aproximadamente a cada 2 semanas.

Dabrafenibe na dose de 150mg será autoadministrado por via oral duas vezes ao dia. O trametinib numa dose de 2 mg será auto-administrado por via oral uma vez por dia.

Os indivíduos serão avaliados por exame físico no início do Ciclo 1 (Semana 1), Ciclo 2 (Semana 4), Ciclo 3 (Semana 6), Ciclo 4 (Semana 8) e a cada dois ciclos a partir de então. Os indivíduos serão avaliados quanto a toxicidades limitantes de dose (definidas no protocolo) no Ciclo 2 (Semana 4), Ciclo 3 (Semana 6) e Ciclo 4 (Semana 8). A avaliação da eficácia será realizada por medições do tumor usando avaliação clínica, CT ou PET/CT a cada 4 ciclos com a primeira medição não basal antes do Ciclo 4. A resposta do tumor será avaliada usando RECIST 1.1. Os eventos adversos serão registrados e classificados usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos Versão 4.0 (CTCAE v4.0). Outras avaliações de segurança incluirão valores laboratoriais clínicos e resultados de exames físicos. A notificação de eventos adversos, eventos adversos graves e documentação de medicações concomitantes ocorrerá conforme necessário e em cada ciclo. A biópsia de uma lesão de melanoma (de preferência não injetada) deve ocorrer pelo menos um dia antes do Ciclo 4 (Semana 8). O sangue para análise de biomarcadores será obtido imediatamente antes da biópsia durante o tratamento ou, se a biópsia durante o tratamento não puder ser realizada, imediatamente antes do Ciclo 4 (Semana 8).