Combinación de talimogén laherparepvec con inhibidores de BRAF y MEK en melanoma avanzado mutado en BRAF

Si bien las terapias dirigidas pueden bloquear con éxito la señalización oncogénica en el melanoma mutante BRAF, la activación de una respuesta inmunitaria con agentes como el talimogén laherparepvec puede inducir respuestas duraderas en un subconjunto de pacientes. La combinación de inhibidores de BRAF e inmunoterapia puede dirigirse específicamente a la mutación conductora de BRAF en las células tumorales y, potencialmente, sensibilizar al sistema inmunitario para atacar los tumores.

El estudio incluirá hasta 20 pacientes con melanoma avanzado y mutaciones activadoras en el gen BRAF para la administración local de talimogén laherparepvec junto con terapia oral con dabrafenib y trametinib, para describir la seguridad y tolerabilidad de esta combinación.

Talimogene laherparepvec se administrará mediante inyección intralesional en lesiones cutáneas, subcutáneas o ganglionares inyectables con o sin guía de ultrasonido de imagen. Talimogene laherparepvec no se administrará en ningún órgano visceral o lesión de la membrana mucosa. La dosis inicial de talimogén laherparepvec es de hasta 4,0 ml de 106 unidades formadoras de placas (UFP)/ml. Las dosis posteriores de talimogén laherparepvec son de hasta 4,0 ml de 108 UFP/ml. La segunda dosis de talimogene laherparepvec (la primera dosis de la formulación 108 PFU) se administrará al menos 21 días después de la dosis inicial. Las dosis posteriores se administrarán aproximadamente cada 2 semanas.

Dabrafenib a una dosis de 150 mg se autoadministrará por vía oral dos veces al día. Trametinib a una dosis de 2 mg se autoadministrará por vía oral una vez al día.

Los sujetos serán evaluados mediante un examen físico al comienzo del Ciclo 1 (Semana 1), Ciclo 2 (Semana 4), Ciclo 3 (Semana 6), Ciclo 4 (Semana 8) y cada dos ciclos a partir de entonces. Los sujetos serán evaluados por toxicidades limitantes de la dosis (definidas en el protocolo) en el Ciclo 2 (Semana 4), Ciclo 3 (Semana 6) y Ciclo 4 (Semana 8). La evaluación de la eficacia se realizará mediante mediciones tumorales mediante evaluación clínica, TC o PET/TC cada 4 ciclos con la primera medición no basal antes del ciclo 4. La respuesta tumoral se evaluará mediante RECIST 1.1. Los eventos adversos se registrarán y calificarán utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos, versión 4.0 (CTCAE v4.0). Otras evaluaciones de seguridad incluirán valores de laboratorio clínico y hallazgos de exámenes físicos. El informe de eventos adversos, eventos adversos graves y la documentación de los medicamentos concomitantes se realizarán según sea necesario y en cada ciclo. La biopsia de una lesión de melanoma (preferiblemente no inyectada) debe realizarse al menos un día antes del ciclo 4 (semana 8). La sangre para el análisis de biomarcadores se obtendrá inmediatamente antes de la biopsia durante el tratamiento o, si no se puede realizar la biopsia durante el tratamiento, inmediatamente antes del ciclo 4 (semana 8).